外源化學(xué)物致癌作用淺談

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1、外源化學(xué)物致癌作用淺談【摘要】外源化學(xué)物進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)一系列酶的作用，最終導(dǎo)致體內(nèi)某些細(xì)胞的癌變，或者在外界某些因素的作用下，激活體內(nèi)的原癌基因，最終導(dǎo)致癌變。致癌物各種各樣,并有很多致癌機(jī)制。本文主要研究外源化學(xué)物的致癌機(jī)制?！娟P(guān)鍵詞】外源化學(xué)物；致癌作用；基因；化學(xué)致癌物外源化學(xué)物(xenobiotics)是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。它既包括在食品生產(chǎn)、加工中人類使用的物質(zhì)，也包括食物本身生長(zhǎng)中存在物質(zhì)。致癌因素是指能使人群或?qū)嶒?yàn)

2、動(dòng)物群體中惡性腫瘤發(fā)病率顯著增加的物質(zhì)或因素。1化學(xué)致癌機(jī)制化學(xué)致癌物是凡能引起動(dòng)物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物?；瘜W(xué)致癌作用是化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過(guò)程。60年代中期，世界衛(wèi)生組織(WHO)提出了人類腫瘤與環(huán)境中化學(xué)致癌物有關(guān)。80年代初癌基因的發(fā)現(xiàn)，似乎問(wèn)題解決在望，但不久即發(fā)現(xiàn)，決定腫瘤發(fā)生與發(fā)展不單取決于癌基因，腫瘤的形成與發(fā)展需要有原癌基因的激活與腫瘤抑制癌基因的滅活，二者同時(shí)存在。一些細(xì)胞生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)信號(hào)傳遞系統(tǒng)等一系列與重要生命功能有密切關(guān)系的基因出現(xiàn)突變，才使腫瘤細(xì)胞得以形成和發(fā)展。代謝激活是絕大多

3、數(shù)化學(xué)致癌物致癌作用的重要一步?；瘜W(xué)致癌物經(jīng)代謝激活后，可形成親電子終末致癌物(electroph訂icultimatecarcinogens),后者能不同程度地且無(wú)區(qū)分地與DNA的、RNA的或蛋白質(zhì)的一些親核部位(nucleophilicsites)作用，并導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。終未致癌物的強(qiáng)親電子特性,是與致癌作用的遺傳性機(jī)制和外遺傳性機(jī)制相一致的。近年對(duì)于多基因、多因素參與人類致癌過(guò)程問(wèn)題，大致有以下幾個(gè)方面認(rèn)識(shí)1.1致癌過(guò)程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與。就目前所知有關(guān)的基因可分為四類：第一類是前癌基因，包括生長(zhǎng)與增殖基因、各種轉(zhuǎn)錄因子

4、或信號(hào)傳遞功能的基因；第二類是腫瘤抑制基因；第三類是程序性死亡有關(guān)的基因；第四類是新近發(fā)現(xiàn)的如腫瘤易感基因，見于乳腺癌患者家屬。這幾類基因是相互作用的。1.2不同器官來(lái)源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的。例如K-ras突變常見于胰腺癌、結(jié)腸癌，但是乳腺癌及肝癌則少見。K—ras癌基因(編碼酪氨酸激酶受體)在硬化型胃腺癌、圖章戒指型胃癌出現(xiàn)擴(kuò)增，而在腸型腺癌則不見有。在50%食管癌與15%乳腺癌見HSlrl與IN12基因擴(kuò)增。在胃癌從未見有。同屬肝癌在AFB1高度污染區(qū)與低度污染區(qū)所見p53基因突

5、變類型不一⑵。1.3多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用。人類接觸致癌物、致癌因子或條件都不可能是單一的。例如接受環(huán)境致癌物的同時(shí)會(huì)接受到內(nèi)源性致癌因素的作用。又如體內(nèi)氧化過(guò)程產(chǎn)生的各種活性氧可導(dǎo)致DNA損傷并引起突變。這些遺傳改變亦可能參與致癌過(guò)程。感染亦在某些腫瘤發(fā)展中起著重要作用。以肝炎C型病毒(HCV)感染為例，它一方面使肝細(xì)胞死亡，繼而使之出現(xiàn)代償性再生。肝細(xì)胞通過(guò)多次細(xì)胞分裂，可使已有遺傳改變逐漸積累擴(kuò)大，同時(shí)形成局部老化。正常成人肝細(xì)胞很少分裂，可能最多是一年一次。若HCV感染后出現(xiàn)30次分裂，這就意味著比正常人老

6、化速度快30倍［3］。1.4個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響。高癌家族現(xiàn)象已為人所熟知。近年對(duì)于著色性干皮病(XP)、家族性多發(fā)性腸道息肉、W訂m瘤以及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)及有關(guān)基因已基本弄清楚。DNA正確修復(fù)能力與突變發(fā)生有直接關(guān)系，而DNA修復(fù)能力缺陷者往往對(duì)腫瘤有易感傾向。因此多種DNA修復(fù)缺陷與腫瘤敏感性關(guān)系已愈來(lái)愈受到重視。2化學(xué)致癌過(guò)程目前較公認(rèn)的學(xué)說(shuō)是化學(xué)致癌作用至少包括3個(gè)階段：引發(fā)階段、促長(zhǎng)階段和進(jìn)展階。該學(xué)說(shuō)已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫阶C實(shí)。2.1引發(fā)階段：為化學(xué)致癌作用的第一步驟。它通常是一相對(duì)迅速的過(guò)

7、程，化學(xué)致癌物對(duì)靶細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷作用，經(jīng)細(xì)胞分裂增殖固定下來(lái)，造成單個(gè)或少量細(xì)胞發(fā)生永久性不可逆轉(zhuǎn)的遺傳性改變，成為啟動(dòng)細(xì)胞。這就是引發(fā)階段。具有引發(fā)作用的化學(xué)物質(zhì)，稱為引發(fā)劑。2.2促長(zhǎng)階段：為化學(xué)致癌作用的第二階段，該階段有如下特點(diǎn)：1）引發(fā)物作用之后，促癌物的作用是長(zhǎng)期、慢性，才能引起腫瘤。2）引發(fā)物單獨(dú)作用一般不會(huì)引起腫瘤。3）只有促癌物的慢性作用而沒(méi)有引發(fā)物的作用也不會(huì)引起腫瘤；4）引發(fā)物與促癌物的作用先后次序十分重要引發(fā)必須發(fā)生在促長(zhǎng)之前；5）引發(fā)產(chǎn)生作用是不可逆改變，促長(zhǎng)在早期階段的改變是可逆的。具有促長(zhǎng)作用的化學(xué)

8、物質(zhì)，稱為促長(zhǎng)劑。2.3進(jìn)展階段：為化學(xué)致癌作用的第三階段，指在腫瘤形成過(guò)程中，在促進(jìn)之中或之后，細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變，其標(biāo)志為遺傳不穩(wěn)定性增加和惡化表現(xiàn)，在形態(tài)或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出腫瘤的特征改變。3觀察化學(xué)毒物致癌