新藥新劑型設(shè)計(jì)

新藥新劑型設(shè)計(jì)

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1、新藥新劑型設(shè)計(jì)姓名班級(jí)學(xué)號(hào)1?簡(jiǎn)述生物體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子的種類(lèi)和作用,舉1-2例說(shuō)明針對(duì)化學(xué)信號(hào)分子在體內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)的方法?;瘜W(xué)信號(hào)分子的種類(lèi):根據(jù)信號(hào)分子的溶解性分為水溶性信息和脂溶性信息,前者作用于細(xì)胞表面受體,后者要穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜作用于胞質(zhì)溶膠或細(xì)胞核中的受體。激素是由內(nèi)分泌細(xì)胞(如腎上腺、睪丸、卵巢、胰腺、甲狀腺、甲狀旁腺和垂體)合成的化學(xué)信號(hào)分子,一種內(nèi)分泌細(xì)胞基本上只分泌一種激素,參與細(xì)胞通訊的激素有三種類(lèi)型:蛋白與肽類(lèi)激素、類(lèi)固醇激素、氨基酸衍生物激素。通過(guò)邀塞傳遞信息是最廣泛的一種信號(hào)傳導(dǎo)方

2、式,這種通訊方式的距離最遠(yuǎn),覆蓋整個(gè)生物體。在動(dòng)物中,產(chǎn)生激素的細(xì)胞是內(nèi)分泌細(xì)胞,所以將這種通訊稱(chēng)為內(nèi)分泌信號(hào)(endocrinesignaling)。局部介質(zhì)(localmediators)局部介質(zhì)是由各種不同類(lèi)型的細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外液中的信號(hào)分子,它只能作用于周?chē)募?xì)胞。通常將這種信號(hào)傳導(dǎo)稱(chēng)為旁分泌信號(hào)以便與口分泌信號(hào)相區(qū)別。有時(shí)這種信號(hào)分子也作用于分泌細(xì)胞本身,如前列腺素(prostaglandin,PG)是由前列腺合成分泌的脂肪酸衍生物(主要是由花生四烯酸合成的),它不僅能夠控制鄰近細(xì)胞的活性,也能作用于合

3、成前列腺素細(xì)胞自身,通常將由口身合成的信號(hào)分子作用于自身的現(xiàn)象稱(chēng)為口分泌信號(hào)(autocrinesignaling)。神經(jīng)遞質(zhì)(neuTotransmitters)神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢釋放出來(lái)的小分子物質(zhì),是神經(jīng)元與靶細(xì)胞之間的化學(xué)信使。由于神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)細(xì)胞分泌的,所以這種信號(hào)乂稱(chēng)為神經(jīng)信號(hào)(neuronalsignaling)。化學(xué)信號(hào)分子作用:多細(xì)胞生物中有兒百種不同的信號(hào)分子在細(xì)胞間傳遞信息,這些信號(hào)分子中有蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸衍生物、核甘酸、膽固醇、脂肪酸衍生物以及可溶解的氣體分子等。其實(shí),信號(hào)分子本身并不直

4、接作為信息,它的基本功能只是提供一個(gè)正確的構(gòu)型及與受體結(jié)合的能力,就像鑰匙與鎖一樣,信號(hào)分子相當(dāng)于鑰匙,因?yàn)橹灰姓_的形狀和缺齒就可以插進(jìn)鎖屮并將鎖打開(kāi)。至于鎖開(kāi)啟后干什么,由開(kāi)鎖者決定了。如抗抑郁藥氟曲汀。此藥被開(kāi)發(fā)用于替代單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和19世紀(jì)50年代出現(xiàn)的三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥,因?yàn)檫@兩類(lèi)藥物相對(duì)來(lái)說(shuō)作用不特界,臨床應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致明顯的副作用。5-甕色氨是腦部分泌的一種荷爾蒙,會(huì)影響我們的悄緒、睡眠和食欲,造成腦中的血清素不平衡時(shí)需5-梵色氨酸來(lái)維持身體處于正常狀態(tài)。因此含量太低則容易憂(yōu)郁、焦慮及睡眠失調(diào)。

5、當(dāng)時(shí)研究人員普遍認(rèn)為,只要增加5-疑色胺的神經(jīng)釋放、研制某些可以抑制神經(jīng)突觸處5-疑色胺攝入的抗組胺藥物或提高5-疑色胺的有效濃度,即可起到有效抗抑郁作用?;谶@一理論,由抗組胺藥物鹽酸苯海拉明衍生而來(lái)的候選化合物被先后合成,并發(fā)現(xiàn)了選擇性5-拜色胺再攝取抑制劑(SSRI)氟西汀。又如乙酰膽堿酯酶抑制劑的研究。膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿會(huì)被乙酰膽堿酯酶(AChE)迅速催化水解,終結(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚,從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用??赡嫘阅憠A酯酶抑制劑

6、在臨床上主要用于治療重癥肌無(wú)力和青光眼,新近開(kāi)發(fā)的乙酰膽堿酯酶抑制類(lèi)藥物則主要用于抗老年性癡呆。2.舉例說(shuō)明體內(nèi)代謝在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。藥物研究是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,可以有多種不同方法、技術(shù)和策略,但都有一個(gè)共同的目標(biāo),即開(kāi)發(fā)新的治療疾病的藥物。-藥物代謝與藥物動(dòng)力學(xué)作為藥理學(xué)的重要分支在藥物的發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)過(guò)程屮起到越來(lái)越重要的作用。為了避免先導(dǎo)化合物岀現(xiàn)口服吸收不佳、生物轉(zhuǎn)化多態(tài)性、配伍用藥可能出現(xiàn)交互反應(yīng)及毒性等缺點(diǎn),應(yīng)該用體外(invitro)>體內(nèi)(invivo)及計(jì)算機(jī)模擬(insilico)的方法對(duì)先導(dǎo)物的藥物代

7、謝和藥物動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行早期高通量快速評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括口服吸收特征、首過(guò)效應(yīng)、血漿蛋門(mén)結(jié)合率、透過(guò)血腦屏障的能力、代謝穩(wěn)定性、藥物代謝酶、對(duì)代謝晦的誘導(dǎo)和抑制、生物轉(zhuǎn)化多態(tài)性、藥物間和互作用、細(xì)胞毒性、代謝產(chǎn)物的活性及毒性等吸收、分布、代謝、排泄及毒性(absorption,distribution,metabolism,excretionandtoxicity,ADME/T)性質(zhì)等。藥物對(duì)CYP450等藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制是臨床上產(chǎn)生藥物-藥物相互作用,引起多種嚴(yán)重不良反應(yīng)的根本原因。將藥物代謝及藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)用于

8、新藥的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn),利用此方法發(fā)現(xiàn)了新的非笛體抗炎藥一水楊酸糖昔甲酯類(lèi)化合物,并證明了其良好的藥理活性及較小的胃腸道不良反應(yīng),在非笛體抗炎藥的研究中提供一種新型的有效化合物和研發(fā)思路?;衔飳?duì)CYP450誘導(dǎo)作用的高通量評(píng)價(jià)方法研究及應(yīng)用CYP450是人體內(nèi)代謝清除藥物等外源物的主要代謝酶,對(duì)于保護(hù)機(jī)體免受外源物毒性起到重要作用。同

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