中藥小復方松友飲通過調(diào)控肝星狀細胞抑制有纖維化背景肝癌的惡性潛能

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1、萬方數(shù)據(jù)論文獨創(chuàng)性聲明本論文是我個人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。論文Oel象,了特別加以標注和致謝的地方外，不包含其他人或其它機構(gòu)已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果。其他同志對本研究的啟發(fā)和所做的貢獻均已在論文中作了明確的聲明并表示了謝意。作者簽名：i=塑日期：論文使用授權聲明h塑?!圣￡日姻x0參y問。嗡本人完全了解復旦大學有關保留、使用學位論文的規(guī)定，即：學校有權保留送交論文的復印件，允許論文被查閱和借閱；學?？梢怨颊撐牡娜炕虿糠謨?nèi)容，可以采用影印、縮印或其它復制手段保存論文。保密的論文在解密后遵守此規(guī)定。E1期：蘭耍姐毋萬方數(shù)

2、據(jù)指導小組成員名單任正剛教授孫惠川教授邱雙健教授王魯教授劉彬彬副研究員萬方數(shù)據(jù)目錄中文摘要????????????????．1英文摘要????????????????．5前言????????????????11刖舌????????????????上．L第一部分????????????????16第二部分????????????????26第三部分????????????????43綜述????????????????72論文創(chuàng)新點???????????????．85發(fā)表的論文???????????????．86致謝???????????????

3、?87萬方數(shù)據(jù)復旦大學博士論文中文摘要中藥小復方“松友飲”通過調(diào)控肝星狀細胞抑制有纖維化背景肝癌的惡性潛能摘要研究背景肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC，以下簡稱肝癌)，是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，且具很高復發(fā)率和死亡率。由于其侵襲性強和發(fā)展迅速，大多數(shù)肝癌患者在確診時已近晚期，失去了手術根治機會。因此，超過70％的肝癌需要接受非根治性的治療方法，如肝動脈栓塞化療、索拉非尼治療或系統(tǒng)性化療，但收效甚微。尤為甚者，在我國肝癌多合并肝纖維化、肝硬化背景。研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化、肝硬化、肝

4、癌都是肝實質(zhì)細胞與肝間質(zhì)細胞相互作用的結(jié)果，這其中星狀細胞(hepaticstellatecell，HSC)，作為肝間質(zhì)細胞的主要組成，與炎癥關系密切，受多種因素刺激，增殖活化，表達Q平滑肌肌動蛋白(Q—smoothmuscleactin，Q—SMA)并大量合成細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)，成為肝纖維化等慢性肝病細胞外基質(zhì)和膠原產(chǎn)生的主要細胞來源，被認為是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)。而伴隨著HSC的激活、增殖，肌成纖維細胞(myofibroblast，MFB)的形成，以及與ECM共同構(gòu)成的組織微環(huán)境可能促成了肝干細胞或肝

5、細胞向肝癌細胞的轉(zhuǎn)化，并在肝癌的進一步增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用。如此，肝癌細胞和星狀細胞間一定存在著密切的聯(lián)系，而這種聯(lián)系也許可成為肝癌治療的又一靶點，即通過調(diào)節(jié)肝癌微環(huán)境中的星狀細胞進而抑制肝癌。中醫(yī)藥抗纖維化和腫瘤治療歷史悠久，為我們發(fā)展有中國特色的抗肝癌研究提供了一條可探索之路。依托前人的經(jīng)驗和前期的研究基礎，我們應用本所研制的含黃芪、丹參、山楂、鱉甲、枸杞五味成份的中藥小復方“松友飲”，對有肝纖維化背景的裸鼠原位移植瘤施以干預，并重點通過研究其對于肝癌纖維化微環(huán)境中的星狀細胞的作用，最終找到“松友飲’’抑制有肝纖維化背景肝癌惡性潛

6、能的可能機制?！康模簯弥兴幮头健八捎扬嫛?SYY)對有肝纖維化背景荷人肝癌裸鼠進行干預，試圖證明“松友飲”通過對肝纖維化微環(huán)境中的肝星狀細胞(HSC)發(fā)揮影響而抑制肝癌的惡性潛能，并進一步探索其可能的作用機制。萬方數(shù)據(jù)復旦大學博士論文中文摘要方法：1、5—6周齡裸鼠30只，皮下注射四氯化碳(四氯化碳／橄欖油：50：50)，每周一次，每只裸鼠5u1／g，自注射第四周末開始，每隔兩周頸椎脫臼法處死6只裸鼠，共計10周，動態(tài)觀察肝臟大體標本變化，利用組織病理切片和免疫組化技術，對裸鼠纖維化程度進行鑒定。2、20只裸鼠隨機平均分為4組，原位接種高

7、轉(zhuǎn)移人肝癌細胞HCCLM3皮下瘤組織塊，原位種瘤后3天，其中兩組開始予以四氯化碳皮下注射(5ul／g／只／周)，另外兩組予以同等劑量的生理鹽水處理，同時，在上述兩種處理方法下各有一組開始自由飲用sYY(29／Kg／日)，6周后全部裸鼠脫頸處死，觀察肝臟變化及成瘤情況，提取肝組織作病理檢查：5—6周齡裸鼠45只，隨機均分為9組，4組作為實驗組，4組作為對照組，1組作為觀察組，實驗組每組裸鼠皮下分別注射不同數(shù)量級的高轉(zhuǎn)移人肝癌細胞HCCLM3(0．1m1)和人肝星狀細胞LX2(0．1ml，1×105)的混合細胞共計0．2ml，對照組每組皮下注射相應

8、數(shù)量級的HCCLM3細胞(O．2m1)而不混合LX2，最后1組在皮下單獨注射LX2細胞2×105(0．2m1)，12周后全部裸鼠脫頸處死，觀察皮下成瘤