tlr4在移植靜脈內(nèi)膜增生機(jī)制中作用的研究

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1、前言冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要原因。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（Coronaryarterybypassgraft,CABG）是治療嚴(yán)重冠心病最有效的方法之一。然而，CABG術(shù)后一年靜脈橋再狹窄的發(fā)生率大約為10-15%，術(shù)后十年再狹窄[1,2,3,13-17]發(fā)生率高達(dá)50%。大隱靜脈因?yàn)槠湟撰@取、高利用度成為CABG術(shù)中最常用的移植血管。但是因早期血栓、閉塞或靜脈移植后疾病的發(fā)生，大隱靜脈橋移植后的通暢率以相當(dāng)大的比例下降。在CABG術(shù)后，靜脈血管移植物要經(jīng)歷三個(gè)不同病理過(guò)程：[1,3-6]血栓形成，內(nèi)膜增生，粥樣硬化，以至

2、最終出現(xiàn)再狹窄。研究顯示，靜脈血管移植物的再狹窄是由于血管平滑肌細(xì)胞（Vascularsmoothmusclecell,VSMC）的增殖和遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellularmatrixc,ECM）沉積導(dǎo)致的血管內(nèi)膜增生的結(jié)果。迄今為止對(duì)于CABG術(shù)后靜脈血管移植物再狹窄仍無(wú)有效的治療辦法。CABG術(shù)后堵塞的主要原因是VSMC的增殖和遷移，平滑肌細(xì)胞來(lái)源于移植血管中層，使內(nèi)膜增厚，管腔狹窄。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路系統(tǒng)可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞[1,7]由中層向內(nèi)膜層的進(jìn)一步增殖和遷移，研究表明細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)[8,9]揮了關(guān)鍵作用。VS

3、MC的增殖、遷移及ECM沉積的結(jié)果導(dǎo)致了內(nèi)膜增生和增[1,2,7-12][3,13-19]厚。VSMC增殖和遷移是由損傷反應(yīng)后一系列因素刺激和調(diào)節(jié)的。在反應(yīng)損傷中，生長(zhǎng)因子，基質(zhì)蛋白和血小板產(chǎn)生的金屬蛋白酶，白細(xì)胞，VSMC，[14,15,20]內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和血漿都參與了VSMC的增殖和遷移。其中生長(zhǎng)因子包括血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(Insulin-likegrowthfactor-1,ILGF-1)，腫瘤生長(zhǎng)因子（Tumorgrowthfacto

4、r,TGF），表皮生長(zhǎng)因子（Epidermalgrowthfactor,EGF），結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（Connectivetissuegrowthfactor,CTGF），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascularendothelial[21-25]growthfactor,VEGF）。PDGF可能通過(guò)刺激VSMC遷移在內(nèi)膜增生過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。因此針對(duì)細(xì)胞因子的干預(yù)來(lái)降低血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)和抑制VSMC增殖和遷移是防治CABG術(shù)后移植靜脈血管再堵塞的關(guān)鍵所在。IToll樣受體（Tollreceptor,TLR）是進(jìn)化中比較保守的一個(gè)受體家族

5、,其在激活天然免疫系統(tǒng)以應(yīng)對(duì)微生物入侵、應(yīng)激和組織損傷過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。TLR能識(shí)別微生物的特定結(jié)構(gòu)（病原體相關(guān)分子模式，Pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs），以及損傷介導(dǎo)的宿主衍生內(nèi)源性結(jié)構(gòu)（損害相關(guān)分子模式，[26-29]Damageassociatedmolecularpattems,DAMPs）。通過(guò)直接作用和信號(hào)傳導(dǎo)識(shí)別PAMPs和DAMPs后，TLR通過(guò)激活補(bǔ)體和凝血鏈、吞噬作用、炎性細(xì)胞因子和趨化因子生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等來(lái)激活細(xì)胞內(nèi)各種的信號(hào)通路，開(kāi)始天然免疫。最近研究發(fā)現(xiàn)

6、TLR參與了動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程和血管損傷過(guò)程中的內(nèi)膜增生[22-25,30]。然而TLR在CABG術(shù)后移植血管內(nèi)膜增生中所起的作用和功能尚未可知。已證明TLR1，2和4在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)顯著增強(qiáng)，TLR4在動(dòng)脈幾何重塑中起著重要作用。研究TLR4在移植靜脈及VSMC病理生理功能之間的關(guān)系，可能為揭示靜脈移植血管內(nèi)膜增生的作用機(jī)制提供重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)及理論依據(jù)，為血管內(nèi)膜增生的診治及預(yù)后評(píng)估提供新的靶點(diǎn)。TLR4通過(guò)抑制STAT3激活、細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)和炎癥因子表達(dá)而參與調(diào)節(jié)多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展。我們的前期工作表明

7、，TLR4在大鼠頸動(dòng)脈旁路移植模型的靜脈移植物中表達(dá)上調(diào)，并且其表達(dá)與內(nèi)膜增生相關(guān)，然而TLR4在靜脈移植物再狹窄過(guò)程中的作用及機(jī)制不清楚。近期的研究同樣采用一些動(dòng)物模型證明在移植期間對(duì)靜脈使用小干擾RNA（Smallinterfering[10-13]RNA,siRNA）處理會(huì)減輕內(nèi)膜增生。但是，TLRsiRNA在預(yù)防CABG靜脈移植物內(nèi)膜增生中的效果尚缺乏報(bào)道。研究表明siRNA溶液灌注靜脈是siRNA[14]進(jìn)入組織的有效方法。Peroxiredoxin-1（Prx1）是Peroxiredoxins家族中的一員，是新近發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)抗氧

8、化物酶，是TLR的內(nèi)源性配體。以往對(duì)Prx-1的研究主要是其在抗氧化方面的作用，表現(xiàn)為Prx1對(duì)活性氧簇（Reactiveoxygenspecies，ROS）的清除，保護(hù)細(xì)[4,30][5][