香芹酚對(duì)匹魯卡品致癇大鼠海馬神經(jīng)元保護(hù)作用及其機(jī)制研究

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1、學(xué)校代碼10459學(xué)號(hào)或申請(qǐng)?zhí)?01212443256密級(jí)公開(kāi)碩士學(xué)位論文香芹酚對(duì)匹魯卡品致癇大鼠海馬神經(jīng)元保護(hù)作用及其機(jī)制研究作者姓名：李永芳導(dǎo)師姓名：連亞軍教授學(xué)科門(mén)類(lèi)：醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)：神經(jīng)病學(xué)培養(yǎng)院系：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院完成時(shí)間：2015年4月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterTheeffectofcarvacrolonhippocampalneuronsinpilocarpine-inducedseizuresandthemechanis

2、mByLiYongfangSupervisor:Prof.LianYajunMedicalScienceThefirstaffiliatedhospitalofZhengzhouUniversityApril2015原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的科研成果。對(duì)本文的研究作出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者：>學(xué)位論文使用授權(quán)聲明本人在導(dǎo)師

3、指導(dǎo)下完成的論文及相關(guān)的職務(wù)作品，知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬鄭州大學(xué)。根據(jù)鄭州大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留或向國(guó)家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱；本人授權(quán)鄭州大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或者其他復(fù)制手段保存論文和匯編本學(xué)位論文。本人離校后發(fā)表、使用學(xué)位論文或與該學(xué)位論文直接相關(guān)的學(xué)術(shù)論文或成果時(shí)，第一署名單位仍然為鄭州大學(xué)。保密論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定。學(xué)位論文作者：R期：年蓯月q日摘要香芹酚對(duì)匹魯卡品致癇大鼠海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

4、研究生李永芳導(dǎo)師連亞軍教授鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科河南鄭州450052摘要背景及目的癲癇（epilepsy，EP）是一種常見(jiàn)的疾病，我國(guó)目前有900萬(wàn)以上癲癇患者，每年新發(fā)癲癇患者65—70萬(wàn)。反復(fù)的癲癇發(fā)作對(duì)患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)了危害。但癲癇的發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此研究其發(fā)病機(jī)理及尋求新的治療靶點(diǎn)尤其重要。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmicreticulum，ER)是一種重要的細(xì)胞器，它參與細(xì)胞內(nèi)鈣離子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)的正確折疊及運(yùn)輸。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可被高血糖、高血壓、氧化應(yīng)激、炎癥等應(yīng)激狀態(tài)激活。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endo

5、plasmicreticulumstress，ERS)是一種新的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其可能成為癲癇治療的新的靶點(diǎn)。一定條件的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，錯(cuò)誤及未折疊蛋白大量積聚，GRP78(glucose-regulatedprotein-78)表達(dá)增加，且GRP78與跨膜蛋白分離，未折疊蛋白反應(yīng)（unfoldedproteinresponse，UPR）激活，它可減少錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的聚集來(lái)減輕組織損傷，提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)蛋白質(zhì)的折疊效能。但過(guò)度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則會(huì)激活相關(guān)凋亡信號(hào)通路，引發(fā)細(xì)胞凋亡。CHOP(C/EBPhomologouspro

6、tin)是一種凋亡相關(guān)蛋白，ERS時(shí)，其表達(dá)迅速增加，介導(dǎo)了凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Caspase12位于ER的胞質(zhì)面，以前體形式存在，無(wú)活性，它通過(guò)激活下游的Caspase-9，Caspase-3，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。香芹酚（Carvacrol，CAR），由各種植物中提取，作為一種食品添加劑及香料被廣泛應(yīng)用。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)CAR具有較強(qiáng)的抗腫瘤、抗氧化、抗凋亡、抗I摘要抑郁等特性，但香芹酚對(duì)癲癇大鼠海馬的作用目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本研究用氯化鋰-匹魯卡品誘導(dǎo)SD大鼠癲癇大鼠持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)模型，采用Ni

7、ssl及TUNEL染色法檢測(cè)海馬組織損傷及細(xì)胞凋亡，并用香芹酚30mg/kg及60mg/kg預(yù)處理，觀察香芹酚對(duì)匹魯卡品（pilocarpine，PILO）致癇大鼠海馬神經(jīng)元損傷和凋亡的影響，并觀察不同劑量香芹酚對(duì)癲癇發(fā)作后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)分子GRP78、caspase-12、CHOP表達(dá)水平變化的影響。材料與方法140只健康雄性SD大鼠，6-8周，200-250g，隨機(jī)分為CON組、PILO組、PILO+CAR30(30mg/kg)組和PILO+CAR60(60mg/kg)組四組，PILO組包括2h組、8h組、24h組、72

8、h亞組，每組均20只。所有的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均先腹腔注射氯化鋰(127mg/kg)，16-20h后腹腔注射匹魯卡品(30mg/kg)，氫溴酸東莨菪堿(1mg／kg)在注射匹魯卡品前30min皮下注射，它的作用主要為拮抗匹魯卡品的外周膽堿能反應(yīng)。PILO+CAR30組和PILO+CAR60組大鼠分別