《腫瘤分子生物學(xué)》PPT課件

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1、第十五章腫瘤分子生物學(xué)第一節(jié)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生是內(nèi)因和外因相互作用的結(jié)果。是一個(gè)受多因素作用、涉及多基因、表現(xiàn)為多階段的十分復(fù)雜的過(guò)程。直接致癌物（directcarcinogen）進(jìn)入機(jī)體后，不需體內(nèi)代謝活化而直接與細(xì)胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白質(zhì)）作用而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。各種致癌性烷化劑和金屬致癌物一、概述（一）環(huán)境因素致癌1.化學(xué)物質(zhì)致癌機(jī)制化學(xué)致癌物分直接致癌物和間接致癌物。間接致癌物（indirectcarcinogen）這類化合物進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶代謝活化后

2、才具有致癌性。多環(huán)芳烴類、芳香胺類、亞硝胺類、致癌性霉菌毒素和某些食物的熱裂解產(chǎn)物等。以氧化過(guò)程為主，形成的終致癌物具有親電子性，能與DNA結(jié)合，造成DNA損傷，引起突變，誘發(fā)腫瘤。（2）紫外線照射:形成嘧啶二聚體，皮膚癌2.物理致癌分子機(jī)制（1）離子輻射:x、γ射線→染色體易位點(diǎn)突變→白血病.（1）DNA致瘤病毒：人乳頭狀病毒（HPV）生殖器區(qū)域鱗癌EBV:淋巴瘤、鼻咽癌HBV:肝細(xì)胞性肝癌通過(guò)活化細(xì)胞癌基因、滅活抑癌基因或調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮致癌作用。3.病毒致癌（2）RNA致瘤病毒:T細(xì)胞白血

3、病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）→淋巴瘤。主要通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞癌基因和插入活化細(xì)胞癌基因等機(jī)制使宿主細(xì)胞癌變。（二）腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制腫瘤的發(fā)生不僅與環(huán)境因素有關(guān)，也與遺傳因素有關(guān)。存在某些遺傳缺陷即生殖細(xì)胞突變或基因多態(tài)性改變的個(gè)體在相同條件下具有更易發(fā)生腫瘤的傾向性稱為腫瘤遺傳易感性。腫瘤遺傳易感性反映了遺傳變異對(duì)環(huán)境致癌因素的敏感程度，彰顯出腫瘤發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。1971年，AlfredKnudson提出二次突變假說(shuō)。連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突

4、變　遺傳性腫瘤正常體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤1.二次突變假說(shuō)20世紀(jì)80年代后期，人們發(fā)現(xiàn)Rb患者外周血淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞存在13號(hào)染色體長(zhǎng)臂部分缺失的基礎(chǔ)上成功分離到Rb1的mRNA并完成了序列分析。取得了癌變機(jī)理研究的重大突破。這一理論突破的重要意義1、證明克努森提出二次突變假說(shuō)的正確性。2、為腫瘤易感基因的染色體定位提供了理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)3、開創(chuàng)了抑癌基因參與腫瘤發(fā)生研究的先例4、使Rb疾病預(yù)防、預(yù)測(cè)和早期診斷成為可能2、腫瘤易感基因腫瘤易感基因是指通過(guò)遺傳獲得的，在細(xì)胞癌變中起關(guān)鍵作用，對(duì)環(huán)境致癌

5、因素敏感性增高，以及利于癌變克隆選擇和生長(zhǎng)的突變基因。這類基因?qū)е聰y帶者對(duì)腫瘤發(fā)生的易感性增強(qiáng)。研究較清楚的、數(shù)量較多的是一些抑癌基因。至今已克隆30個(gè)腫瘤易感基因。（三）癌變多階段的分子基礎(chǔ)癌變過(guò)程大致分激發(fā)、促進(jìn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等“多階段”；腫瘤病理學(xué)將癌變病理過(guò)程的增生、不典型增生、原位癌、侵潤(rùn)癌等序貫性、演進(jìn)性變化列為“多階段”證據(jù)；癌基因、抑癌基因、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的時(shí)序性變化和交替作用則從分子水平闡明了癌變的“多階段”發(fā)展的本質(zhì)。結(jié)腸癌發(fā)生演進(jìn)分子模型突變突變突變ＡＰＣ?。模危痢。耍璻asＤ

6、ＣＣp５３轉(zhuǎn)移ＬＯＨ　甲基化突變?。蹋希取　。蹋希取∠嚓P(guān)基因（5q）（12p）（18q）（17p）結(jié)腸腺早期腺瘤　中期腺瘤晚期腺瘤結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移上皮增生<1cm>1cm無(wú)灶>1cm有灶結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件二、癌基因（一）基本概念癌基因是存在于病毒或細(xì)胞基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。根據(jù)其來(lái)源不同分病毒癌基因(viraloncogene,v-onc)和細(xì)胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)1.病毒癌基因致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列稱為癌基因,即病毒癌基

7、因(v-onc)病毒癌基因：RNA病毒癌基因人類T淋巴性病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)DNA病毒癌基因EBV,HSV,HCMV,Ad習(xí)慣上,將逆轉(zhuǎn)錄病毒上所含的致癌基因稱為v-onc，而將宿主細(xì)胞基因組中的同源基因稱為原癌基因或細(xì)胞癌基因。2.細(xì)胞癌基因1972年Bishop通過(guò)核酸分子雜交法證實(shí)：幾乎在所有高等動(dòng)物細(xì)胞基因組中，都有和v-onc相似的DNA序列這些序列是細(xì)胞基因組的成員之一，其編碼的產(chǎn)物具有重要的功能細(xì)胞癌基因是指真核細(xì)胞中存在的一段核苷酸序列，這段核苷酸序列在正常細(xì)胞中以非激活形式存在，故

8、又稱原癌基因(proto-onc)。細(xì)胞癌基因在正常情況下的表達(dá)有時(shí)間、空間限制，表達(dá)產(chǎn)物參與細(xì)胞分化、增殖。在某些特定條件下激活可致癌變。原癌基因具有內(nèi)含子和外顯子3.癌基因的命名用3個(gè)斜體小寫字母表示，如、src、abl、ras等病毒癌基因：在其名稱前冠以前綴“v”，如v-ras，細(xì)胞癌基因：在其名稱前冠以前綴“c”，如c-ras。（二）癌基因的分類與功能按癌基因的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、亞細(xì)胞定位以及功能的相似性分六類：生長(zhǎng)因子類生長(zhǎng)因子受體非受體酪氨