藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)

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1、國內(nèi)用藥現(xiàn)狀某些固體制劑國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥相比，臨床效果相距甚遠(yuǎn)1不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一批號，有不同療效2大量低水平仿制藥存在，相互間存在惡性競爭3溶出度測定的意義保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度1評價不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品是否有相同的生物等效性2建立體內(nèi)外生物等效相關(guān)性3提高生物等效性（BE）試驗(yàn)成功率4溶出度的核心理念體外多條溶出曲線是固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外的一種“載體”，一種“映射”；是內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外的一種可具體化的表現(xiàn)和體現(xiàn)。高溶解性高滲透性生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)低溶解性高滲透性高溶解性低滲透性第一類第二類第三類低溶解性低滲透性第四類

2、固體制劑在體內(nèi)的過程消化道Tablet頭部到達(dá)作用部位心臟崩解溶液溶出進(jìn)入血液循環(huán)人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍消化道各器官變化范圍胃pH1.2-7.6表面張力(dyne/cm2)35-50胃液體積(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7收縮壓(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17液體流速(ml/min)0-2體內(nèi)環(huán)境的變化胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）02040608010203040506070胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999如何讓溶出度反映內(nèi)在品質(zhì)？患有該疾病的任何人群服用

3、都會有一定的療效和作用，即有效性廣藥品品質(zhì)優(yōu)劣可能只會對某一部分人群有效（如胃酸缺乏者、年老體弱者無效）如何讓溶出度反映內(nèi)在品質(zhì)？體外溶出環(huán)境體內(nèi)環(huán)境固體制劑固體制劑溶出度就是反映體內(nèi)環(huán)境的一種手段，并以此來評價制劑的品質(zhì)如何讓溶出度反映內(nèi)在品質(zhì)？如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？如何確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？關(guān)鍵是溶出轉(zhuǎn)速的選擇均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效當(dāng)體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn)這樣就很直觀的反應(yīng)了不同樣品之間品質(zhì)的差別溶出轉(zhuǎn)速的選擇槳板法100轉(zhuǎn)

4、槳板法50轉(zhuǎn)0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品020406080100024681012Time(h)%dissolved身體機(jī)能良好者體內(nèi)02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)相關(guān)不相關(guān)相關(guān)采用何裝置與溶出介質(zhì)體積？片劑首選槳板法/50轉(zhuǎn)膠囊首選轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)介質(zhì)介質(zhì)體積統(tǒng)一采用900ml~1000ml溶出評價應(yīng)采用何介質(zhì)？至少四種溶出介質(zhì)：【普通制劑】(1)酸性藥物pH值分

5、別為1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑pH值分別為1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.2、4.0~4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為1.2、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】pH值分別為1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。＃與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？最終溶出量能達(dá)85%以上的介質(zhì)最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì)與體內(nèi)吸收部位的生理pH值一致建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個介質(zhì)最能反映工藝水平的介質(zhì)最有區(qū)分力的介質(zhì)介質(zhì)選擇治療

6、窗狹窄的藥物更應(yīng)注意選擇合適的溶出條件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？溶出介質(zhì)的選擇應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)表面活性劑加入時，一定采用煮沸法配制，絕對不要采用超聲法。如仍析出、建議更換表面活性劑種類。(2)不建議采用推薦以外的溶出介質(zhì)(如有機(jī)溶劑)。如必須，應(yīng)提供詳細(xì)驗(yàn)證資料和充足理由。(3)試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測定。(4)無論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質(zhì)進(jìn)行表達(dá)。如確有必要，應(yīng)提供充足的理由。溶出時間與限度的選擇對原研制劑的剖析：<對于測定時間點(diǎn)>普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、

7、90、120分鐘，此后每隔1小時直至6小時止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。<對于結(jié)束時間點(diǎn)>在酸性介質(zhì)中最長測定時間為2小時，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為24小時。溶出時間與限度的選擇對于速釋制劑以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩個時間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在5%以內(nèi)時，取前一個時間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度，即得！溶出時間與