萘普生的生產(chǎn)工藝原理

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1、第11章萘普生的生產(chǎn)工藝原理-----非甾體抗炎藥內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國Syntex公司開發(fā)，1976年在美國上市，1994年被美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場的主要品種。第一節(jié)概述本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑?？诜昭杆俣耆?次給

2、藥后2～4小時血漿濃度達(dá)峰值，在血中99％以上與血漿蛋白結(jié)合，t1/2為13～14小時。約95％自尿中以原形及代謝產(chǎn)物排出。對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、運(yùn)動系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后1小時緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7小時以上。對于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類似阿司匹林。對因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥?？色@滿意效果。二、芳基酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展1、芳基乙酸類藥物作用于COX，抑制前列

3、腺素的合成作用強(qiáng)，中樞副作用大2、芳基丙酸類藥物內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第二節(jié)合成路線及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應(yīng)合成法討論1：反應(yīng)如何分析？？反應(yīng)機(jī)理分析反應(yīng)機(jī)理分析討論2：在制備11-8時，可能有哪些副產(chǎn)物？？如何避免？？1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進(jìn)行乙?；章视兴岣?。2、在萘環(huán)的1位先引入保護(hù)基（磺酸基、鹵素）后，再乙酰化，可大幅度提高收率。討論3：

4、Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2-萘丙醛時，常會有11-8副產(chǎn)物生成。工藝路線評價優(yōu)點(diǎn)：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點(diǎn)：制備11-8反應(yīng)收率偏低，副反應(yīng)也較難控制，所用溶劑毒性大。2、氰乙酸乙酯縮合法評價：原料易得，但步驟長，反應(yīng)操作繁瑣收率較低。3、腈醇法評價：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時，氰化鈉劇毒！！4、二氯卡賓法評價：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應(yīng)不可避免。5、羰基加成法評價：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)

5、濟(jì)性好?。。ǘ┮?-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.2、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。評價：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低國內(nèi)已經(jīng)成功應(yīng)用于生產(chǎn)。（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法2、直接羧烷基化法評價：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通病，位置異構(gòu)體難以避免。防止異構(gòu)體產(chǎn)生的辦法？？小結(jié)：萘普生的合成

6、線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點(diǎn)。目前，國內(nèi)多以Darzens法和α-鹵代丙酰萘1,2-芳基重排法組織生產(chǎn)。二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結(jié)晶法（±）-萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（收率63%，光學(xué)純度大于98%）評價：本法操作簡單，但是經(jīng)過酯化、析晶、重結(jié)晶、水解四步操作，總收率較低。2、生物酶法利用生物酶對光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。評價：本法立體選擇性強(qiáng)，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應(yīng)用前景。但能否用于工業(yè)化生產(chǎn)，主要

7、取決于酶的成本及其回收利用。3、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱色譜分離——直接分離評價：色譜分離法具有快速、準(zhǔn)確、靈敏度高的特點(diǎn)。但是需要特定設(shè)備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價格昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物樣品的分析和小規(guī)模制備。4、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（±）-萘普生加入光學(xué)拆分劑（手性有機(jī)含氮堿）兩種非對映體鹽利用溶解度之差進(jìn)行分離得到左旋體和右旋體評價：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。三、萘普生的不對稱合成1、分子內(nèi)的不對稱誘

8、導(dǎo)合成評價：L-酒石酸酯價廉易得各步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高而且光學(xué)收率也很高。國外已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。2、不對稱催化合成（1）不對稱氫化（2）不對稱的甲?；〗Y(jié)：目前應(yīng)用不對稱催化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，但是不對稱催化反應(yīng)具有路線短、成本低、產(chǎn)物光學(xué)純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點(diǎn)。因此