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《第11章__萘普生的生產工藝原理》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在教育資源-天天文庫。
1、萘普生的生產工藝目錄產品概述藥理作用生產工藝原理已有合成路線最佳合成路線制備方法參考文獻小結萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具有明顯抑制前列腺素合成的作用。作用：具有較強的抗炎、抗風濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。性狀：白色或類白色結晶性粉末；無臭或幾乎無臭。在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中幾乎不溶。熔點：153～158℃。本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑?？诜昭杆俣耆?次給藥后2～4小時血漿濃度達峰值，在血中99％以上與血漿蛋白結合，t1/2為13～14小時。約95％自尿中以原形及代謝產物排出。對于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊椎
2、炎、痛風、運動系統(tǒng)(如關節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后1小時緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7小時以上。對于風濕性關節(jié)炎及骨關節(jié)炎的療效，類似阿司匹林。對因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥常可獲滿意效果。藥理作用萘普生的生產工藝原理以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料合成路線5條以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線2條其中：以2-甲氧基萘為原料的合成路線2條不對稱合成2條合成路線及其選擇一、萘普生的合成路線（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應合成
3、法工藝路線評價優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點：制備11-8反應收率偏低，副反應也較難控制，所用溶劑毒性大。2、氰乙酸乙酯縮合法優(yōu)點：原料易得，缺點：步驟長，反應操作繁瑣收率較低。3、腈醇法缺點：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時，氰化鈉劇毒4、二氯卡賓法優(yōu)點：所用原料較便宜。缺點：二氯卡賓中間體活性高，副反應不可避免。5、羰基加成法優(yōu)點：本法試劑消耗少，反應步驟也少，原子經(jīng)濟性好本法曾在布洛芬（11-2）合成工藝路線改進中得了極大成功。以異丁苯為原料經(jīng)乙?；?、還原、羰基加成三步即可制得布洛芬（11
4、-2）。其原子經(jīng)濟性達到77.44%，BHC公司因此而獲得1997年度美國“總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎”的變更合成路線獎。（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法2、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。優(yōu)點：本工藝原料易得，收率高，產品質量好，成本低國內已經(jīng)成功應用于生產。（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法2、直接羧烷基化法優(yōu)點：本法路線簡捷。缺點：有萘環(huán)傅克反應的通病，位置異構體難以避免。小結：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點。目前，國內多以D
5、arzens法和α-鹵代丙酰萘1,2-芳基重排法組織生產。三、萘普生的不對稱合成1、分子內的不對稱誘導合成評價：L-酒石酸酯價廉易得各步反應條件溫和，產率高而且光學收率也很高。國外已應用于工業(yè)生產。2、不對稱催化合成（1）不對稱化國外以此法進行了工業(yè)生產，但過渡金屬催化劑的分離和循環(huán)使用以及產物的分離困難，并且1.37×10KPa的高壓也大大限制了其推廣應用。（2）不對稱的甲?；秉c：氫甲?；膮^(qū)域選擇性差，中間體醛需經(jīng)液相色譜分離。小結：目前應用不對稱催化反應工業(yè)生產萘普生的制藥公司不多，但是不對稱催化反應具有路線短、成本低、產物光學純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點
6、。因此，無論從經(jīng)濟效益，還是從環(huán)境保護來看，這種技術是生產萘普生的最佳選擇根據(jù)綜合分析,我們決定采用S-萘普生的不對稱合成方法：實驗部分1.1試劑6-甲氧基-2-丙?；梁停?R,3R）-酒石酸二甲酯自制，其他試劑和溶劑均為化學純1.22-乙基-2-（6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-（4R,5R)-二羧酸二甲酯（Ⅲ）的合成在干燥的三頸瓶上，裝上分水器、回流冷凝管，溫度計，加入6-甲氧基-2-丙?；粒?0.7g0.05mol)、（2R,3R)-酒石酸二甲酯(12.5g0.07mol)、甲苯（40ml)和Y型分子篩（1.0g)回流至分水器留物，殘留物用
7、無水甲醇重結晶，得白色晶體Ⅲ(15.7g84%),mp73-74℃1.32-（1S-溴乙基）-2-（5-溴-6甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-（4R,5R)-二羧酸二甲酯（Ⅳ）的合成在干燥的三頸瓶上，裝上帶有干燥管的有害氣體吸收裝置、恒壓滴液漏斗，加入Ⅲ（11.2g0.03mol)和四氯化碳（60ml）于10-15℃用磁力攪拌器攪拌溶解，在恒壓漏斗中加入（3.2ml0.063mol)和四氯化碳（10ml)的混合液，然后一邊攪拌反應液，一邊滴加溴液，控制滴溴加速度，約1h滴完，繼續(xù)攪拌20min,停止反應，將反應液倒入攪拌的10%碳酸鈉溶液(30ml）中，
8、分出有機層
