萘普生的生產(chǎn)工藝原理1

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1、萘普生的生產(chǎn)工藝目錄產(chǎn)品概述藥理作用生產(chǎn)工藝原理已有合成路線最佳合成路線制備方法參考文獻(xiàn)小結(jié)萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具有明顯抑制前列腺素合成的作用。作用：具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。性狀：白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭或幾乎無臭。在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)：153～158℃。本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑?？诜昭杆俣耆?次給藥后2～4小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值，在血中99％以上與血漿蛋白結(jié)合，t1/2為13～14小時(shí)。約95％自尿中以原形及代謝產(chǎn)物排出。對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)

2、、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后1小時(shí)緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7小時(shí)以上。對(duì)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類似阿司匹林。對(duì)因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥常可獲滿意效果。藥理作用萘普生的生產(chǎn)工藝原理以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料合成路線5條以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線2條其中：以2-甲氧基萘為原料的合成路線2條不對(duì)稱合成2條合成路線及其選擇一、萘普生的合成路線（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應(yīng)合成法工藝路線評(píng)價(jià)優(yōu)

3、點(diǎn)：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點(diǎn)：制備11-8反應(yīng)收率偏低，副反應(yīng)也較難控制，所用溶劑毒性大。2、氰乙酸乙酯縮合法優(yōu)點(diǎn)：原料易得，缺點(diǎn)：步驟長，反應(yīng)操作繁瑣收率較低。3、腈醇法缺點(diǎn)：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時(shí)，氰化鈉劇毒4、二氯卡賓法優(yōu)點(diǎn)：所用原料較便宜。缺點(diǎn)：二氯卡賓中間體活性高，副反應(yīng)不可避免。5、羰基加成法優(yōu)點(diǎn)：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)濟(jì)性好本法曾在布洛芬（11-2）合成工藝路線改進(jìn)中得了極大成功。以異丁苯為原料經(jīng)乙酰化、還原、羰基加成三步即可制得布洛芬（11-2）。其原子經(jīng)濟(jì)性達(dá)到

4、77.44%，BHC公司因此而獲得1997年度美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”的變更合成路線獎(jiǎng)。（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法2、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。優(yōu)點(diǎn)：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低國內(nèi)已經(jīng)成功應(yīng)用于生產(chǎn)。（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法2、直接羧烷基化法優(yōu)點(diǎn)：本法路線簡捷。缺點(diǎn)：有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通病，位置異構(gòu)體難以避免。小結(jié)：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點(diǎn)。目前，國內(nèi)多以Darzens法和α-鹵代丙酰萘1

5、,2-芳基重排法組織生產(chǎn)。三、萘普生的不對(duì)稱合成1、分子內(nèi)的不對(duì)稱誘導(dǎo)合成評(píng)價(jià)：L-酒石酸酯價(jià)廉易得各步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高而且光學(xué)收率也很高。國外已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。2、不對(duì)稱催化合成（1）不對(duì)稱化國外以此法進(jìn)行了工業(yè)生產(chǎn)，但過渡金屬催化劑的分離和循環(huán)使用以及產(chǎn)物的分離困難，并且1.37×10KPa的高壓也大大限制了其推廣應(yīng)用。（2）不對(duì)稱的甲?；秉c(diǎn)：氫甲?；膮^(qū)域選擇性差，中間體醛需經(jīng)液相色譜分離。小結(jié)：目前應(yīng)用不對(duì)稱催化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，但是不對(duì)稱催化反應(yīng)具有路線短、成本低、產(chǎn)物光學(xué)純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點(diǎn)。因此，無論從經(jīng)濟(jì)效益，還是從環(huán)境保護(hù)來

6、看，這種技術(shù)是生產(chǎn)萘普生的最佳選擇根據(jù)綜合分析,我們決定采用S-萘普生的不對(duì)稱合成方法：實(shí)驗(yàn)部分1.1試劑6-甲氧基-2-丙?；梁停?R,3R）-酒石酸二甲酯自制，其他試劑和溶劑均為化學(xué)純1.22-乙基-2-（6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-（4R,5R)-二羧酸二甲酯（Ⅲ）的合成在干燥的三頸瓶上，裝上分水器、回流冷凝管，溫度計(jì)，加入6-甲氧基-2-丙?；粒?0.7g0.05mol)、（2R,3R)-酒石酸二甲酯(12.5g0.07mol)、甲苯（40ml)和Y型分子篩（1.0g)回流至分水器留物，殘留物用無水甲醇重結(jié)晶，得白色晶體Ⅲ(15.7g84%)

7、,mp73-74℃1.32-（1S-溴乙基）-2-（5-溴-6甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-（4R,5R)-二羧酸二甲酯（Ⅳ）的合成在干燥的三頸瓶上，裝上帶有干燥管的有害氣體吸收裝置、恒壓滴液漏斗，加入Ⅲ（11.2g0.03mol)和四氯化碳（60ml）于10-15℃用磁力攪拌器攪拌溶解，在恒壓漏斗中加入（3.2ml0.063mol)和四氯化碳（10ml)的混合液，然后一邊攪拌反應(yīng)液，一邊滴加溴液，控制滴溴加速度，約1h滴完，繼續(xù)攪拌20min,停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入攪拌的10%碳酸鈉溶液(30ml）中，分出有機(jī)層