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1、ObesityReviews-腸促胰素系統(tǒng)在肥胖和糖尿病中的基礎(chǔ)知識(shí)-減輕體重的新型治療策略及其它多效性2016-08-23脂肪組織炎癥與胰島素抵抗和糖尿病進(jìn)展相關(guān)，而DPP-4酶參與了脂肪組織炎癥，因此在肥胖相關(guān)的并發(fā)癥中，DPP-4酶被認(rèn)為是一個(gè)共同的致病機(jī)制。本綜述綜合了關(guān)于肥胖發(fā)病機(jī)理的新觀點(diǎn)，闡述了GLP-1和DPP-4酶在肥胖與炎癥之間復(fù)雜的相互作用中(譬如糖尿病)所扮演的角色。同時(shí)也為理解在肥胖和糖尿病患者中采用基于腸促胰素的治療策略所帶來的減重及其它潛在獲益提供了基礎(chǔ)。腸促胰素生物學(xué)GLP-1(7-36)和GIP(1-42)分泌進(jìn)入
2、血液循環(huán)后僅僅數(shù)分鐘(t1/2≈2min)就會(huì)被DPP-4酶(也稱為腺苷脫氨酶復(fù)合蛋白2或CD26)快速裂解和滅活。二肽基肽酶-4(DPP-4)是一種多功能蛋白，在體內(nèi)以兩種分子形式存在，即在血液循環(huán)中的可溶形式和細(xì)胞膜表面的錨定形式。可溶形式的DPP-4或者來源于經(jīng)蛋白酶催化的細(xì)胞膜表面DPP-4的脫落，如單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎臟細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞，或者是通過囊泡，以外泌體、微泡和凋亡小體的形式釋放到血液循環(huán)中。膜錨定形式的DPP-4通常作為表面受體，且在腎臟、T淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)，但是也見于多種其他細(xì)胞類型和組織–如胰腺、胃腸道
3、、肝、心臟、腦和造血系統(tǒng)。圖1二肽基肽酶-4(DPP-4)在體內(nèi)的兩種存在形式：可溶形式和細(xì)胞膜表面的錨定形式引自EndocrRev.2014Dec;35(6):992-1019.兩種形式的DPP-4都具有肽酶活性，可裂解多種其他底物，包括多種趨化因子、生長因子和調(diào)節(jié)肽，例如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1、神經(jīng)肽Y(NPY)、肽YY(PYY)和底物P。DPP-4介導(dǎo)的裂解可使底物滅活或修飾，經(jīng)修飾后的產(chǎn)物可具有不同的生物學(xué)性質(zhì)。除了肽酶活性之外，DPP-4還具有非催化功能，即可與多種配體之間具有相互作用，這些配體包括腺苷脫氨酶(ADA)、小窩蛋白-
4、1、C-X-C趨化因子受體4(CXCR4)和膠原蛋白。腺苷是一種ATP代謝物，通常在炎癥、缺血或感染時(shí)從細(xì)胞中游離出來，可顯著抑制免疫細(xì)胞，其中包括T細(xì)胞。腺苷脫氨酶(ADA)可降解腺苷，從而允許T細(xì)胞活化和增殖，如在脂肪組織中。另一方面，與其它配體(例如膠原蛋白和纖連蛋白)之間的相互作用可調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和遷移行為。圖2DPP-4的肽酶作用(腸促胰素軸)和非催化作用對心血管系統(tǒng)的效應(yīng)引自ZhongJ,etal.CircRes.2015Apr10;116(8):1491-504.肥胖的T2DM患者中腸促胰素作用缺陷DPP-4可能在T2DM的發(fā)病中也扮演
5、重要角色。盡管不同研究結(jié)果之間存在矛盾，但一些研究顯示在糖尿病動(dòng)物模型和糖尿病患者中DDP-4蛋白質(zhì)水平和活性升高。更具體一些，Mannucci等的研究顯示DPP-4酶活性的升高與T2DM患者血糖控制不佳顯著相關(guān)。其中一個(gè)可能的解釋是高血糖誘發(fā)細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致DPP-4從內(nèi)皮細(xì)胞膜表面脫落進(jìn)入血液循環(huán)，反過來又進(jìn)一步加劇血糖升高。由于T2DM中存在GLP-1動(dòng)力學(xué)紊亂(即生成減少和降解增多)，因此以逆轉(zhuǎn)該現(xiàn)象為靶點(diǎn)的治療策略可改善血糖控制。目前已經(jīng)有兩類很有前景的藥物針對該靶點(diǎn)：GLP-1類似物(或GLP-1受體激動(dòng)劑)和DPP-4酶抑制劑。另外
6、，這兩類藥物被認(rèn)為具有直接的β細(xì)胞保護(hù)作用。兩類藥物的有效性和安全性已經(jīng)在多項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)(綜述)。除此之外，胰腺以外的其它器官內(nèi)DPP-4活性似乎也升高，可能是由于內(nèi)皮功能異常所導(dǎo)致，而內(nèi)皮功能障礙是微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要事件。有研究顯示1型糖尿病患者靜脈輸注GLP-1，可改善炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙?？紤]到有研究顯示腸促胰素類似物對心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)因素(如血脂和BP)具有有益的調(diào)節(jié)作用，有基于此，我們研究小組證明了DPP-4抑制劑西格列汀在1型和2型糖尿病嚙齒類動(dòng)物模型的多個(gè)組織內(nèi)均顯示有獲益，這些組織包括腎臟和視網(wǎng)膜
7、，這些研究結(jié)果也推廣到了臨床研究。總體而言，目前公認(rèn)臨床上應(yīng)用GLP-1類似物和DPP-4i可改善糖尿病患者的治療。肥胖個(gè)體中的腸促胰素和炎癥圖3肥胖個(gè)體中，DPP-4在脂肪形成介導(dǎo)的炎癥中扮演了一定角色引自Jo?oAL,etal.ObesRev.2016Jul;17(7):553-72.doi:10.1111/obr.12421.圖3顯示，肥胖情況下脂肪蓄積后發(fā)生的脂肪細(xì)胞體積擴(kuò)增可導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤(巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞)。由促炎性CD4+T細(xì)胞亞群(Th1和Th17)引起的M1/M2比值升高，由此誘發(fā)脂肪組織除了產(chǎn)生瘦素之外還產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，如
8、IL-6、TNF-α和PAI-1，由此導(dǎo)致脂聯(lián)素生成減少。上述過程中同時(shí)伴有抗炎性Th2和Treg細(xì)胞亞群數(shù)量的減少。由此
