《抗過敏藥》課件

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1、第十五章抗變態(tài)反應(yīng)藥(AntiallergicDrugs）概述H1受體H3受體H2受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與血壓、心率和體溫的控制，涉及偏頭痛、學(xué)習(xí)H4受體胃、十二指腸壁細(xì)胞膜激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP與Ca2+激活胃璧細(xì)胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶小腸、脾、免疫細(xì)胞參與感染、過敏支氣管和胃腸道平滑肌平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，管璧通透性增加，腺體分泌增多導(dǎo)致紅腫肥粒大細(xì)細(xì)胞胞抗原IgE組胺其它過敏介質(zhì)磷脂酶H1受體過敏反應(yīng)抗過敏藥抗?jié)兯嶩1受體拮抗劑過敏介質(zhì)阻滯劑經(jīng)典的無中樞作用的H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑前列腺素類化合物第一節(jié)組胺H1受體拮抗劑2005

2、年WAO對過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查：在這些國家的12億總?cè)丝谥校?2%患有過敏性疾?。?0個國家）美國過敏性疾病的發(fā)病率約為20～40％，已成為美國第六大慢性疾病歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）發(fā)病率約為10～20％英國1/3的人在一生的某個時期會發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2WHO把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”1933年巴斯德研究所合成的第一個有緩解哮喘作用的藥物1937年合成N-phenyl-N,N',N'

3、-triethyl-1,2-ethylenediamine至今已有百余種抗組胺藥問世，在臨床使用的有50余種設(shè)計(jì)思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈經(jīng)典H1受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)Ar1,Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán)X為C，N，O等電子等排體尾部是開鏈的叔胺(多見二甲氨基),也可是脂肪雜環(huán)X與N之間常見2個C原子H1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型乙二胺類（X=N）哌嗪類氨基醚類（X=CHO）丙胺類（X=CH）三環(huán)類（哌啶類）電子等排原理（一）乙二胺類一、經(jīng)典的H1受體

4、拮抗劑第一個應(yīng)用類型衍化法乙二胺的兩個N處于雜環(huán)中，依然有效特點(diǎn)：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏抗心律失常哌嗪類1987年，比利時的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、長效，成為哌嗪類的代表性藥物，無中樞作用（該類藥物的質(zhì)子化傾向，不易透過血腦屏障）。第二代左西替利嗪是西替利嗪單一光學(xué)異構(gòu)體，2001年2月首次在德國上市不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑近似，不會影響大腦的警覺性，對駕駛無影響（二）氨基醚類（X=CHO）苯茶海明苯海拉明Diphenhydramine結(jié)構(gòu)修飾1）苯環(huán)對位引入取代基2）吡啶代替苯環(huán)3）氨基置于環(huán)

5、中活性大于苯海拉明4）硫醚置換，活性下降（三）丙胺類（X=CH）——廣泛應(yīng)用抗組胺作用增強(qiáng)，作用時間延長芳環(huán)對位鹵素取代，活性增大（×20、右旋體）、毒性不增極性：CH2

6、r1，Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或吡啶X為C，N，O等電子等排體n一般為2（0.5-0.6nm）NR1R2可以是開鏈的叔胺，多為二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)作用強(qiáng)度、代謝、達(dá)到作用部位的能力、毒副作用1、原子間距乙二胺類：0.48-0.6nm哌嗪類：0.56-0.58nm丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm吩噻嗪類：0.48-0.56nm2、芳環(huán)部分：非共平面3、尾部——可為開鏈結(jié)構(gòu)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)光學(xué)異構(gòu)活性右旋體大于左旋體且手性原子靠近芳環(huán)時有選擇性幾何異構(gòu)活性反式大于順式4、異構(gòu)體三、無嗜睡作用的H1受體拮抗劑（非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物）經(jīng)典的H1受體

7、拮抗劑：?易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用（認(rèn)知、執(zhí)行能力下降）?擬交感、抗膽堿、抗5-羥色胺、局麻、鎮(zhèn)痛20世紀(jì)80年代后著重研發(fā)第二代抗組胺藥如西替利嗪，即在結(jié)構(gòu)中引入親水基團(tuán)，使藥物難以通過血腦屏障；又如氯雷他定對H1受體有較高的選擇性而避免中樞副作用新型的組胺H1受體拮抗劑，由于有二個羥基難以進(jìn)入大腦故中樞鎮(zhèn)靜作用弱，并與受體結(jié)合后解離較緩慢，藥效持久副作用：尖端扭轉(zhuǎn)型室速的不良反應(yīng)（撤消）非索非那定，1996年在美國上市（抗組胺活性約為特非那定的30%，但對心血管系統(tǒng)無不良影響）在研究系列苯并咪唑胺類安定藥時發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效和長效無中樞鎮(zhèn)靜作用（對

8、血腦屏障低滲透率）適應(yīng)癥：枯草熱、蕁麻疹、過敏性鼻炎和結(jié)膜炎副作用