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1、第六章DNA的損傷與修復DNA的復制是高保真的，但在有少量錯誤；理化因素損害。如不糾正，可導致突變/死亡。第一節(jié)DNA損傷的來源（包括堿基脫落、堿基改變、堿基錯配、鏈交聯(lián)及斷裂等）一、堿基脫落1、酸和熱→糖苷鍵→堿基脫落，2、變異的堿基被DNA糖基化酶切除去，產(chǎn)生無嘌呤/嘧啶的位點（AP位點）；3、生理情況堿基會自發(fā)性脫落。二、堿基改變理化因素導致嘧啶間替換，或嘌呤間替換1、烷化劑：硫酸二甲酯、甲烷磺酸甲酯等烷化劑與堿基中的親核基團作用生成烷基化堿基，使鏈內(nèi)或鏈間的胞嘧啶交聯(lián)，阻斷復制、轉(zhuǎn)錄等過程。2、亞硝酸：甲基化的胞嘧啶→脫氨→T，與A配胞嘧啶→脫氨→
2、U，與A配3、堿基類似物：5-溴尿嘧啶（Br-U）的酮式與T相似，可與A配對；變?yōu)榇紩r則與C相似，也能與G配對，結(jié)果使A：T→G：C2-氨基嘌呤為A的類似物，正常時與T配，但也可與C配，使原AT對轉(zhuǎn)換為GC對----------A------------------G--------------------T------------------U------------------------A-------------------------U--------------------------G--------------------------C--
3、-------------------G-------------------A-------------------C-------------------U----------亞硝酸亞硝酸：GC對變AT對:G5-BrU（B）的醇式，與G配BrOHHO5-BrU的酮式，與A配:ABrHOAGCTBCCTATCGAGGGATAGCTTCCTATCGAAGGAT1stroundofreplicationAGCTBCCTATCGAAGGATAGCTCCCTATCGAGGGAT2nd堿基類似物：AT對變GC對AGCTTCCTATCGAAGGATAGCTBCCTA
4、TCGAAGGATBaseanalogincorporation:G5-BrU的醇式，與G配BrOHHO5-BrU的酮式，與A配:ABrHO三、堿基的錯配：由突變基因編碼有缺陷的聚合酶，核酸酶或其它蛋白質(zhì)，易導致堿基發(fā)生錯配。1、堿基的缺失、插入：吖啶類、溴乙錠等為扁平分子，易嵌入DNA的堿基平面間，致使復制、重組過程中堿基的缺失或插入。原因：使聚合酶在復制過程中發(fā)生滑移，如在模板鏈滑移（打滑）易造成缺失，在生長鏈上易造成插入。2、胸腺嘧啶二聚體：紫外線照射使一條鏈上相鄰的嘧啶，尤其是胸腺嘧啶形成環(huán)丁基二聚體，阻礙鏈間的正常堿基配對。四、鏈的斷裂：輻射、博
5、萊霉素等，使單股或雙股DNA的磷酸二酯鍵斷裂、脫氧核糖裂解；機體代謝產(chǎn)生氧自由基，使鏈斷裂五、DNA鏈的交聯(lián)：烷化劑、絲裂霉素、光活化補骨脂素等，使DNA鏈間交聯(lián)氮芥使二條鏈間的鳥嘌呤形成共價鍵光敏植物（芹菜、芫荽、萵苣等）產(chǎn)“呋喃香亞素”，最有名的“補骨脂素”。分子量很小，可穿透皮膚到達DNA。紫外線照射后與DNA結(jié)合第二節(jié)、DNA的修復系統(tǒng)一、直接修復:1、二聚T：幾乎所有生物都有光復活酶（DNA光解酶），使嘧啶二聚體在可見光（300-600nm）存在下分解為單體。機制：酶先與二聚T結(jié)合成復合物，復合物吸收可見光切斷胸腺嘧啶二聚體之間的兩個C-C鍵，使
6、二聚T變?yōu)閱误w，酶釋放。（二聚T）光復活酶2、烷基化的堿基：在O6-甲基鳥嘌吟轉(zhuǎn)甲基酶的作用下將O6-甲基鳥嘌吟上的甲基轉(zhuǎn)移到酶分子上的半胱氨酸殘基而修復。包括2種： 堿基的切除修復 片段的切除修復（二）切除修復BaseexcisionrepairDNAglycosylasescleavesN-glycosylicbondAPendonucleasecleavesapurinicorapyrimidinicsiteDNApolymeraseI5’?3’exonucleaseactivity&polymeraseactivityDNAligase1、堿基的切
7、除修復片段的切除修復步驟多，先切除含錯配堿基在內(nèi)的片段，再以另一條鏈為模板，合成新的DNA大腸桿菌主要有核酸內(nèi)切酶（UvrABC）、PolI、連接酶等步驟：UvrABC：在錯配的堿基（包括二聚T）的兩側(cè)各做一個切口，切下含損傷在內(nèi)的12bp單鏈片段，留下的缺口由PolI修補，由DNA連接酶連接。據(jù)模板的遺傳信息修復錯配的堿基。關(guān)鍵——區(qū)分模板鏈和新生鏈。大腸桿菌中由錯配修復系統(tǒng)，識別子代鏈，依據(jù)是甲基化。E.coli中DNA的GATC序列中A的N6都是甲基化的（DAM甲基化催化），復制后短時間內(nèi)子代鏈DNA未來得及甲基化，可區(qū)分模板鏈和新合成鏈，并將新生鏈
8、上錯配的堿基切除。（三）錯配修復-CH3N-糖苷鍵包括多種酶：Da
