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1、第九章臨床試驗(yàn)聶紹發(fā)1第一節(jié)概述第二節(jié)臨床診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)第三節(jié)臨床試驗(yàn)方法第四節(jié)交叉設(shè)計(jì)第五節(jié)序貫分析2第一節(jié)概述發(fā)展簡(jiǎn)史臨床試驗(yàn)基本特征用于描述臨床研究設(shè)計(jì)特征的術(shù)語(yǔ)臨床試驗(yàn)的主要用途3一、發(fā)展簡(jiǎn)史英國(guó)海軍外科醫(yī)生詹姆斯·琳德（LindJames1716-1795），進(jìn)行了一項(xiàng)相當(dāng)于流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)的研究，證實(shí)新鮮水果檸檬和柑橘等可預(yù)防壞血病。19世紀(jì)出現(xiàn)了使用安慰劑的試驗(yàn)。1912美國(guó)國(guó)會(huì)禁止了給藥品標(biāo)示虛假療效來(lái)欺騙消費(fèi)者，標(biāo)準(zhǔn)很難確定。20世紀(jì)臨床試驗(yàn)使用隨機(jī)分組設(shè)計(jì)。1930年代來(lái)自大不列顛的專(zhuān)家們建立了一個(gè)治療試驗(yàn)委員會(huì)的機(jī)構(gòu)。1944
2、年多中心研究開(kāi)始。1947年紐倫堡法典建立了臨床試驗(yàn)中保護(hù)受試者和病人的十個(gè)要點(diǎn)。1962年美國(guó)通過(guò)克發(fā)爾.哈里斯Kefauver-Harris修正案。1964年世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)起草了赫爾辛基宣言。1986年-1989年歐洲共同體的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。1991年婦女健康啟動(dòng)項(xiàng)目Women'sHealthInitiative（WHI）。1996年英國(guó)、美國(guó)、加拿大、北歐等國(guó)合作，制定了CONSORT聲明。2004年修訂出適合群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的CONSORT聲明擴(kuò)展版。4二、臨床試驗(yàn)基本特征（一）是一種特殊的前瞻性研究（二）干預(yù)（interven
3、tion）（三）必須有正確的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（四）臨床試驗(yàn)是在人體上進(jìn)行的，因此不能強(qiáng)迫病人（五）試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)后方能實(shí)施5例如Fields所做的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，，對(duì)比雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄內(nèi)科和外科的治療效果（表9-1,9-2）。統(tǒng)計(jì)所有167個(gè)病人的結(jié)果與只統(tǒng)計(jì)隨訪(fǎng)到的151個(gè)病例，其結(jié)論是不同的。這是因?yàn)槲捶治龅?6個(gè)病人均系在剛?cè)朐簳r(shí)死亡或發(fā)生卒中。這16個(gè)病人中的15個(gè)已分配到外科時(shí)其中5個(gè)死亡，另10個(gè)在手術(shù)中或手術(shù)后發(fā)生卒中。除去這16例，外科治療效果較好（表9-1）；但計(jì)入這16例后，則外科治療和內(nèi)科治療在統(tǒng)計(jì)學(xué)上
4、無(wú)差別了（表9-2）。6表9-1雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄外科與內(nèi)科治療效果比較*（只統(tǒng)計(jì)能隨訪(fǎng)的151個(gè)病人）治療方法病人總數(shù)復(fù)發(fā)一時(shí)性缺血、卒中死亡數(shù)復(fù)發(fā)一時(shí)性缺血、卒中病死率(%)外科794354內(nèi)科725374注：外科手術(shù)減少的危險(xiǎn)度＝[（53/72）－（43/79）]/（53/72）＝26％，＝5.98，P＝0.02表9-2雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄外科與內(nèi)科治療效果比較*（統(tǒng)計(jì)所有167個(gè)病人）治療方法病人總數(shù)復(fù)發(fā)一時(shí)性缺血、卒中死亡數(shù)復(fù)發(fā)一時(shí)性缺血、卒中病死率(%)外科945862內(nèi)科735474注：外科手術(shù)減少的危險(xiǎn)度＝（74－62）/74＝16％，＝
5、2.80，P＝0.097三、用于描述臨床研究設(shè)計(jì)特征的術(shù)語(yǔ)（一）組間平行比較（二）配比比較（三）自身比較（四）單盲（五）雙盲（六）交叉對(duì)照（七）安慰劑對(duì)照（八）因子設(shè)計(jì)四、臨床試驗(yàn)的主要用途（一）治療研究（二）診斷研究（三）篩檢研究（四）預(yù)后研究（五）病因研究8（一）治療研究利多卡因是一種具有抗室性心律失常作用的藥物。從急性心肌梗死的病理生理機(jī)制推測(cè)，心肌梗死患者發(fā)生室性心律失常，是導(dǎo)致猝死的重要危險(xiǎn)因素，故以前認(rèn)為對(duì)急性心肌梗死者，需要使用利多卡因抗心律失常。因此，利多卡因曾是治療該病的常規(guī)用藥。然而經(jīng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證明該藥雖能抑制急性心
6、肌梗死后心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常誘發(fā)的室性心律失常，卻增加了病人的死亡率。換言之，使用利多卡因?qū)毙孕募」Ｋ阑颊呤怯泻o(wú)益的。9（二）診斷研究一位十二指腸潰瘍病人，胃鏡檢查已證實(shí)潰瘍并發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性，在給予一周三聯(lián)的抗菌治療后，病人又來(lái)求診，并問(wèn)醫(yī)生幽門(mén)螺桿菌是否已經(jīng)根除?？紤]到病人并不一定需要再做胃鏡了解根除情況，一位醫(yī)生提出了做13C呼吸試驗(yàn)，另一位醫(yī)師了解到在糞便中檢查幽門(mén)螺桿菌抗原更方便而且價(jià)格便宜。根據(jù)這個(gè)臨床問(wèn)題，可以提出這樣的問(wèn)題“用13C呼吸試驗(yàn)和糞便幽門(mén)螺桿菌抗原的檢測(cè)來(lái)診斷幽門(mén)螺桿菌感染哪一個(gè)更有效？它們的敏感度和特異度各是多少
7、？”10（三）篩檢實(shí)驗(yàn)中國(guó)醫(yī)大袁媛教授等通過(guò)實(shí)施國(guó)家“十五”攻關(guān)相關(guān)課題研究，利用“兩輪篩查法”，對(duì)目前國(guó)內(nèi)外最大樣本量的胃癌高危人群經(jīng)過(guò)兩輪篩查，使早期胃癌檢出率由“九五”期間的５６.８２％上升至目前的６４％，使胃癌患者及胃癌癌前病變患者得到及時(shí)有效的診治，５年生存率明顯提高，死亡率逐年下降。在檢測(cè)分析了３８７８例國(guó)人血清胃蛋白酶原和胃泌素含量、幽門(mén)螺桿菌抗體水平及胃液隱血及ｐＨ值等基礎(chǔ)上，袁媛教授等建立了“血清學(xué)活檢”及胃黏膜活檢兩輪篩檢胃癌的優(yōu)化方案，擬定了適于國(guó)人的胃癌初篩臨界值。11（四）預(yù)后研究在紐約用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)觀(guān)察了約6萬(wàn)名40
8、～64歲的投保險(xiǎn)的婦女達(dá)23年，比較經(jīng)過(guò)篩檢（乳腺攝影，mammography）的婦女與未經(jīng)篩檢的婦女，隨訪(fǎng)5年時(shí)，經(jīng)篩檢組乳腺癌死亡率比未經(jīng)篩檢組低
