《腫瘤的分子診斷》ppt課件

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1、李凌第一軍醫(yī)大學(xué)分子生物學(xué)研究所第23章基因治療Genetherapy藥物治療手術(shù)治療放射治療理療傳統(tǒng)治療方法新的生物治療：基因治療(genetherapy)基因治療一、概念二、策略三、基本流程四、應(yīng)用與展望一、基因治療的概念Genetherapyisamedicalinterventionbasedonmodificationofgeneticmaterialsinlivingcells.基因治療是指改變細(xì)胞遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)治療?；蛑委煾拍畹陌l(fā)展經(jīng)典概念：將具有正常功能的基因置換或增補(bǔ)患者體內(nèi)的缺陷基因，從而達(dá)到治療疾病的目的。廣義概念：將某種遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移至患者細(xì)胞內(nèi)，

2、使其在體內(nèi)有效表達(dá)，最終達(dá)到治療疾病目的的方法，均稱之為基因治療。二、基因治療的策略(一)直接策略：針對致病基因(二)間接策略：導(dǎo)入與致病基因無直接聯(lián)系的治療基因(一)直接策略基因矯正（genecorrection）基因置換（genereplacement）基因增補(bǔ)（geneaugmentation）又稱為補(bǔ)償性基因治療4.基因失活（geneinactivation）又稱為反義基因治療(一)直接策略基因矯正（genecorrection）指將致病基因的突變堿基加以糾正，而保留正常部分?；蛑脫Q（genereplacement）指通過同源重組或基因打靶技術(shù)，將正?；蚨c(diǎn)整合到靶

3、細(xì)胞基因組內(nèi),以原位替換致病基因。不涉及基因組整體改變的情況下對缺陷基因進(jìn)行精確的原位修復(fù)，是最理想的治療方式。(一)直接策略3.基因增補(bǔ)（geneaugmentation）又稱為補(bǔ)償性基因治療是指不去除異?；?，將有功能的正常基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其它細(xì)胞后發(fā)生非定點(diǎn)整合，表達(dá)正常產(chǎn)物以補(bǔ)償缺陷基因的功能，或使原有的功能得以加強(qiáng)。抑癌基因療法抑癌基因：是正常細(xì)胞內(nèi)正常存在的，能抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的一類基因群Rb基因，p53基因，MTS基因，nm23基因p53基因治療研究：（1）野生型p53基因的替代療法（2）突變型p53基因的阻斷療法（3）與p53基因有關(guān)的新型腫瘤疫苗4.基

4、因失活反義基因治療指采用反義（antisense）技術(shù)或反基因（antigene）、基因敲除（geneknock-out）等技術(shù)，阻斷某些基因的異常表達(dá)。反基因技術(shù)脫氧寡核苷酸（oligodeoxyribonucleotide,ODN），也被稱為TFO(triplex-formingoligo)肽核酸（peptidenucleicacids，PNA，一種以多肽骨架取代糖-磷酸骨架的DNA類似物）與靶基因的DNA雙螺旋分子形成三股螺旋DNA水平反義基因療法Targetedinhibitionofgeneexpression反義技術(shù)導(dǎo)入特定的反義核酸反義RNA核酶（ribozyme

5、）使RNA失活轉(zhuǎn)錄和翻譯水平核酶催化RNA切割和RNA剪接Recognitionsequences“hammerhead”ribozymesselfsplicingintronribozymes(二)間接策略導(dǎo)入與致病基因無直接聯(lián)系的治療基因免疫基因治療分子化療其它策略1.免疫基因治療(1)細(xì)胞因子基因治療IL-2、IL-4、IL-1、IL-6、IL-7、IL-12、INF-γ、TNF-α、G-CSF、GM-CSF(2)免疫增強(qiáng)基因療法MHCI類抗原、共刺激分子(3)腫瘤DNA疫苗療法癌胚抗原（CEA）制備的腫瘤DNA疫苗免疫基因治療TumourNecrosisFactor2.

6、分子化療(1)自殺基因療法：tk基因、CD基因(2)化療保護(hù)性基因治療：MDR基因(3)藥物增敏基因治療：鈣調(diào)素基因(1)自殺基因療法將一些來源于病毒或細(xì)菌的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞該基因表達(dá)產(chǎn)生的酶可催化無毒性的藥物前體轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞毒性物質(zhì)，從而殺死腫瘤細(xì)胞；同時(shí)通過“旁觀者效應(yīng)”（bystandereffect）殺死鄰近未導(dǎo)入該基因的分裂細(xì)胞而顯著擴(kuò)大殺傷效應(yīng)。由于攜帶該基因的受體細(xì)胞本身也被殺死，所以這類基因被稱為“自殺基因”。自殺基因單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）基因編碼胸苷激酶（TK）催化丙氧鳥苷（ganciclovir,GCV）磷酸化成為磷酸化的核苷酸類似物，阻斷DNA

7、的合成。大腸桿菌胞嘧啶脫氨酶（CD）基因?qū)?’-氟胞嘧啶（5’-FC）轉(zhuǎn)化為5’-氟尿嘧啶（5’-FU）而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。細(xì)胞色素P450基因viralvector（HSV）thymidinekinasegenetumourcellganciclovirphosphateGanciclovir（GCV）tkTargetedKilling-GeneticPro-drugActivationTherapyGanciclovirphosphateinhibitsDNApolymeraseCell