資源描述：
《Afatinib(阿法替尼)治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、·364·中華肺部疾病雜志(電子版)2012年8月第5卷第4期ChinJLungDis(ElectronicEdition)，August2012，Vol5，No．4·綜述·Afatinib(阿法替尼)治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展Progressinthetherapyofafatinibfornon-smallcelllungcancer王允芬宋勇【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌;阿法替尼;靶向治療中圖法分類號(hào):R743．2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A［1］肺癌是當(dāng)今世界最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤導(dǎo)致死亡的首要原因。分子靶向是治療［2］肺癌的重要手段之一。表皮生長因子受體(epidermalgrowthfac
2、torreceptor，EGFR)酪氨酸激酶(tyrosinekinase，TK)是受體酪氨酸激酶家族中的一員，在上皮源性的多種腫瘤上皮細(xì)胞內(nèi)EGFR［3］都有較高的表達(dá)。既往多種研究結(jié)果顯示，阻斷EGFR可抑制腫瘤生長，所以EGFR是腫瘤分子靶向治療的重要靶點(diǎn)之一。EGFRTKIs是最先被應(yīng)用于臨床靶向治療(targetedtherapy)的抗腫瘤［4］藥物之一。它選擇性的作用于腫瘤細(xì)胞，因而沒有化療藥物通常所帶來的骨髓抑制、脫發(fā)、腎功［5］［6］能損害等毒副作用。但應(yīng)用此類藥物后，隨著時(shí)間的推移最終會(huì)導(dǎo)致獲得性耐藥。目前的研究證實(shí)不可逆性雙重EGFR-HER2阻滯劑BIBW-2992(
3、afatinib，阿法替尼)能夠克服肺癌治療中這種獲得性耐藥，現(xiàn)對阿法替尼的分子作用機(jī)制，抗腫瘤作用和臨床研究進(jìn)展作一綜述。一、HER家族酪氨酸激酶受體EGFR家族，也被稱為人表皮生長因子受體(humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER)或者ErbB家族，它由HER1/ErbB1即EGFR，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3，HER4/ErbB4組成。EGFR是一種細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，其結(jié)構(gòu)分為:胞外配體結(jié)合區(qū)，跨膜結(jié)構(gòu)域和具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)區(qū)域。當(dāng)配體(EGF、TGF-α等)與受體胞外結(jié)合后EGFR被活化，EGFR單體之間或EGFR與E
4、rbB家族其他成員之間形成同源或異源二聚體。隨后，EGFR胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域被激活，發(fā)生酪氨酸的自身磷酸化，從而引起下游信號(hào)通路如PI3K/AKt和Ras/［7］Raf/MAP激酶通路等的活化。這些與癌細(xì)胞存活和生存有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，最終會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞異常增生和轉(zhuǎn)移。EGFR在激酶部分包含了激活突變位點(diǎn)(外顯子18－21)，這些突變位點(diǎn)最初對吉非替尼治療有明顯的反應(yīng)。EGFR包含了19外顯子的缺失突變(del19)和21外顯子的替換突變(L858R)，或者一些像G719S、L861Q等不常見的突變。這些突變能夠在缺乏配體的狀態(tài)下增強(qiáng)激酶的結(jié)構(gòu)活［8］性，進(jìn)而能夠打破激酶激活和非激活
5、的平衡狀態(tài)，使平衡向激活狀態(tài)傾斜。激活突變作用于酪氨酸激酶受體(TKIs)類似于超敏反應(yīng)，因?yàn)樗皇墙档土薃TP與EGFR的結(jié)合親和力，進(jìn)而增強(qiáng)了阻滯劑的競爭結(jié)合力，所以其作用不能被單克隆抗體阻斷。在HER家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中，受體二聚體化是重要的一步。胞內(nèi)的酪氨酸殘基的磷酸轉(zhuǎn)移導(dǎo)致調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)程如細(xì)胞增殖等的下游信號(hào)的活化。對HER家族信號(hào)反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間取決于特［9］定的HER二聚體的形態(tài)。例如，異源二聚體受體相對于同源二聚體來說對細(xì)胞有絲分裂和轉(zhuǎn)化有更強(qiáng)的作用。鑒于EGFR在非小細(xì)胞肺癌中的重要性，目前已經(jīng)成功研發(fā)了幾種針對EGFR特定靶點(diǎn)的藥物，包括結(jié)合胞內(nèi)酪氨酸激酶的TKIs(如厄洛
6、替尼、吉非替尼)和直接作用于胞外受體的單克隆抗DOI:10．3877/cma．j．issn．1674-6902．2012．04．017基金項(xiàng)目:江蘇省自然科學(xué)基金(BK2011658)作者單位:210002江蘇南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床學(xué)院呼吸科通訊作者:宋勇，E-mail:yong_song6310@yahoo．com中華肺部疾病雜志(電子版)2012年8月第5卷第4期ChinJLungDis(ElectronicEdition)，August2012，Vol5，No．4·365·體如西妥昔單抗等。吉非替尼、厄洛替尼是口服的EGFRTKIs。吉非替尼(易瑞沙)是第一個(gè)被
7、FDA(美國食品藥［10］品管理局)批準(zhǔn)用于NSCLC患者二線或三線治療的EGFR靶向藥物。該藥被FDA通過很大程［11-12］度上是基于Ⅰ/Ⅱ期的IDEAL1和IDEAL2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果。然而，在用來評估吉非替尼作用的Ⅲ期ISEL實(shí)驗(yàn)中，吉非替尼與安慰劑相比，并沒有表現(xiàn)出在生存期OS(overallsurvival)方面的獲［13］益。同樣Ⅲ期的INTERST實(shí)驗(yàn)證實(shí)在既往接受過治療的患者中，與多西他賽相比，吉非替尼耐［
