樹(shù)突細(xì)胞在直腸癌免疫治療中的研究進(jìn)展

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1、樹(shù)突細(xì)胞在直腸癌免疫治療中的研究進(jìn)展作者：李響劉朋飛朱磊周余來(lái)【關(guān)鍵詞】樹(shù)突細(xì)胞；直腸癌；疫苗；免疫療法直腸癌是胃腸道中常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于胃癌和食道癌，是人腸癌的最常見(jiàn)部位（占65%左右），且患病人群以中老年為主。由于老年人的臟器功能較青年人有所減退，且易患多種疾病，故老年人直腸癌相對(duì)中青年有其特殊性。對(duì)丁直腸癌處理的手段通常所采用的方法是直腸系膜的整體切除并結(jié)合放射療法。但是復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量〔1）。目前，免疫治療已經(jīng)被認(rèn)為是繼放療、化療、手術(shù)切除之后的第4種腫瘤治療模式，主要

2、有腫瘤抗原疫苗、多肽疫苗、基因疫苗以及樹(shù)突細(xì)胞（DC）疫苗等，其中以DC疫苗為基礎(chǔ)的主動(dòng)免疫治療，已成為最近研究的熱點(diǎn)（2〕。1直腸癌免疫逃逸機(jī)制及免疫耐受表現(xiàn)人體的免疫系統(tǒng)在防止腫瘤發(fā)生過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用?，F(xiàn)已證實(shí)，人體免疫系統(tǒng)的功能缺陷是造成腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制之一，并且還制約著腫瘤免疫療法的效果〔3）。1.1腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）凋亡機(jī)制近些年發(fā)現(xiàn)，很多腫瘤組織中都存在TIL,TIL在腫瘤免疫中的作用非常重要。它可通過(guò)Fas系統(tǒng)或釋放顆粒酶、穿孔素殺傷腫瘤細(xì)胞。但是，當(dāng)直腸癌細(xì)胞表達(dá)Fasl時(shí)

3、，F(xiàn)asl可誘導(dǎo)TIL發(fā)生凋亡，進(jìn)而反擊機(jī)體免疫系統(tǒng)，一定程度上誘導(dǎo)了腫瘤的免疫逃逸，而且腫瘤抗原EpCAM與人類(lèi)白細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白樣受休(LATR1)相結(jié)合后，可直接對(duì)細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用〔4)。1.2直腸癌免疫耐受表現(xiàn)直腸癌細(xì)胞能夠通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)免疫耐受，表現(xiàn)為：Thl細(xì)胞凋亡，Th2細(xì)胞極化，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增加，T細(xì)胞和NK細(xì)胞CD3復(fù)合物?鏈表達(dá)卜'調(diào)，外周血中不成熟細(xì)胞增多，而且血清中TGFB、IL10等細(xì)胞因了濃度升高〔4)。鑒丁DC的免疫學(xué)特性以及類(lèi)漿細(xì)胞DC抗原提成作用的新進(jìn)展〔5

4、〕，DC已經(jīng)成為直腸癌治療的一種潛在手段。2DC的免疫學(xué)特性DC由美國(guó)學(xué)者Steinman⑹于1973年發(fā)現(xiàn)，是目前所知功能最強(qiáng)大，并且是惟一能激活初始性T細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞。DC可有效地誘導(dǎo)初始T細(xì)胞的增殖和應(yīng)答，促進(jìn)CTL和輔助性T細(xì)胞(Th)的生成。根據(jù)DC的來(lái)源，可將其分為骨髓來(lái)源DC和類(lèi)漿細(xì)胞DC兩類(lèi)⑺。未成熟DC常位于抗原易于入侵部位，如腸黏膜，它們能夠特異性捕獲抗原，但缺乏激活T細(xì)胞的能力(8)。隨著DC逐漸分化成熟,它們仲出許多樹(shù)突樣或偽足樣突起，漸漸移至外周淋巴器官，發(fā)揮抗原呈遞作用，并與

5、抗原特異性T細(xì)胞相互作用而啟動(dòng)免疫反應(yīng)。DC是人體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞，成熟的DC可通過(guò)表達(dá)MHCI和MHCII分子等途徑提呈抗原。DC表達(dá)的MHCI類(lèi)抗原的量要比巨噬細(xì)胞多5~20倍，而MHCI類(lèi)抗原正是所有抗原提呈細(xì)胞將抗原提呈給T細(xì)胞的中介分子，因此，DC的抗原提呈能力比巨噬細(xì)胞高10?30倍〔9〕。由此可見(jiàn)，DC在免疫監(jiān)視、抗原的攝取和搬運(yùn)等方面均有一定作用。3DC與腫瘤的關(guān)系DC與腫瘤的關(guān)系密切。一般來(lái)說(shuō)，人體腫瘤微環(huán)境中的DC及腫瘤浸潤(rùn)DC(TiDC)的數(shù)量、功能與腫瘤的預(yù)后呈正相關(guān)。

6、Tshigarni等〔10〕檢測(cè)了胃癌患者腫瘤組織中TiDC的表達(dá)，結(jié)果顯示:DC浸潤(rùn)程度與患者遠(yuǎn)處淋巴結(jié)和腹腔轉(zhuǎn)移以及病情惡化程度呈負(fù)相關(guān)。對(duì)某些實(shí)體瘤內(nèi)的DC浸潤(rùn)程度研究亦證明TiDC數(shù)量愈多，則患者預(yù)后愈好。所以，TiDC在腫瘤的免疫激活與免疫耐受屮均有一定作用。大多數(shù)腫瘤組織中DC的含量有限，且多數(shù)處于未激活狀態(tài),這與腫瘤產(chǎn)生的細(xì)胞因子對(duì)DC的影響有關(guān)。例如：TNFa抑制DC對(duì)特異性CTL細(xì)胞的激活；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因了(VEGF)抑制DC前體分化發(fā)育為成熟的DC；IL10抑制DC表達(dá)刺激分子B7O總Z

7、,在腫瘤組織內(nèi)，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)釋放免疫抑制因子造成DC的功能缺陷，使其無(wú)法有效的呈遞抗原，而且，這對(duì)T細(xì)胞的活化及其功能均有?定抑制作用。4直腸癌的DC疫苗直腸癌患者往往預(yù)后較差，并且復(fù)發(fā)率高。經(jīng)過(guò)研究者的不斷探索，以樹(shù)突細(xì)胞為疫苗治療直腸癌已經(jīng)取得了較為顯著的成果。4.1直腸癌細(xì)胞裂解產(chǎn)物致敏DCBurgdorf等(11〕應(yīng)用直腸癌患者的外周血單核細(xì)胞，經(jīng)含有腫瘤細(xì)胞表面抗原的腫瘤細(xì)胞裂解物反復(fù)沖擊，從而致敏DC形成疫苗。對(duì)17例直腸癌患者每人2w注射1次疫苗，共注射10次。依據(jù)國(guó)際癌癥研究組織的分級(jí)標(biāo)

8、準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，其中4例病情得到了穩(wěn)定。對(duì)患者的后續(xù)研究證明，DC疫苗的治療方法安全、無(wú)毒性，其對(duì)于直腸癌的病情穩(wěn)定率可達(dá)24%(4/17)o4.2腫瘤相關(guān)抗原肽負(fù)載DC疫苗腫瘤抗原肽致敏的DC具有很好的靶向性。這種DC能顯著誘導(dǎo)機(jī)體CTL的激活，進(jìn)而產(chǎn)?？鼓[瘤免疫，發(fā)揮一定的保護(hù)性作用。Ueh等U2)最近從13例腫瘤晚期患者的外周血中成功誘導(dǎo)了成熟的DC,用癌胚抗原(CEA)抗原肽對(duì)DC進(jìn)行修飾，進(jìn)而制備腫瘤疫苗，