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1、樹突細胞在胃癌免疫治療中探究進展摘要：胃癌是影響人類健康和死亡主要的惡性腫瘤之一，尤其是晚期胃癌,生存質(zhì)量低，預后差，化療仍是治療晚期胃癌的主要途徑。隨著腫瘤分子生物學技術(shù)的興起,大量基于樹突細胞(dendriticcells,DCs)的研究給惡性腫瘤患者帶來一線希望，本文將對樹突細胞為主的免疫治療在有關(guān)胃癌研究進展做一簡要綜述。關(guān)鍵詞：樹突細胞；胃癌；免疫治療胃癌是第4大常見腫瘤，第2大死亡率的腫瘤，占世界范圍中所有腫瘤的10.4%［l］o胃癌在某些特定的地區(qū)發(fā)病率很高，尤其是中國，東歐，日本［2］。盡管醫(yī)學水平不斷提高，但胃癌的5年生存率依然很低
2、，約20%?25%［3-6］。手術(shù)不可切除的晚期胃癌預后更差，即使應用最有效的化療方案，生存率依然很低。因此很多研究者希望通過腫瘤分子生物學找到一種新的治療途徑。如應用表皮生長因子受體抑制劑，血管內(nèi)皮因子抑制劑［7］,細胞凋亡促進劑［8］,特殊的免疫療法［9］等?，F(xiàn)主要介紹樹突細胞為基礎(chǔ)的免疫治療。1樹突細胞的功能樹突細胞最開始是在1973年被Steinman和他的同伴發(fā)現(xiàn)，他因此獲得了2011的諾貝爾獎。他通過一系列T細胞對細胞表面物質(zhì)的反應的實驗證實樹突細胞的存在。在腫瘤免疫過程中樹突細胞的提呈作用在細胞免疫應答中起了核心作用。樹突細胞是最有效的
3、專職性抗原提呈細胞，起著刺激細胞毒性T細胞(cytotoxicTcell,TC)和輔助性T細胞(helperTcell,TH)的增殖。目前腫瘤抗原多以多肽形式與MHC分子結(jié)合形成復合物存在于細胞表面，而T細胞識別的是MHC分子提呈的抗原多肽，樹突細胞具有極強的抗原攝取、加工和處理能力，高表達MHCI和MHCII類分子，是能直接激活初始T細胞的APC(抗原提呈細胞)。跟據(jù)De的來源，可將其分為骨髓來源DC和類漿細胞DC兩類。未成熟DC常位于抗原易于入侵部位，如腸黏膜，它們能夠特異性捕獲抗原，但缺乏激活T細胞的能力等。隨著DC逐漸分化成熟，它們伸出許多樹
4、突樣或偽足樣突起，漸漸移至外周淋巴器官，發(fā)揮抗原呈遞作用，并與抗原特異性T細胞相互作用而啟動免疫反應。樹突細胞在抗腫瘤防御作用已得到公認。2樹突細胞與胃癌的關(guān)系一般來說，人體腫瘤微環(huán)境中的DC及腫瘤浸潤DC(TiDC)的數(shù)量、功能與腫瘤的預后呈正相關(guān)。Ishigami等檢測了胃癌患者腫瘤組織中TiDC的表達，結(jié)果顯示：DC浸潤程度與患者遠處淋巴結(jié)和腹腔轉(zhuǎn)移以及病情惡化程度呈負相關(guān)。對某些實體瘤內(nèi)的DC浸潤程度研究亦證明TiDC數(shù)量愈多，則患者預后愈好。所以，TiDC在腫瘤的免疫激活與免疫耐受中均有一定作用。一些研究表明樹突細胞含量高的腫瘤患者較那些樹
5、突細胞含量低的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)侵犯幾率更小，5年生存率（78%）更高。此類現(xiàn)象也在其他文獻中得到證實。還有研究表明少量樹突細胞通過PSK和免疫療法能提高那些可切除的晚期腫瘤的五年生存率。大多數(shù)腫瘤組織中DC的含量有限，且多數(shù)處于未激活狀態(tài)，這與腫瘤產(chǎn)生的細胞因子對DC的影響有關(guān)。例如：TNF?a抑制DC對特異性CTL細胞的激活；血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制DC前體分化發(fā)育為成熟的DC；IL一10抑制DC表達刺激分子7?？傊?，在腫瘤組織內(nèi)，腫瘤細胞可以通過釋放免疫抑制因子造成DC的功能缺陷，使其無法有效的呈遞抗原，這也對T細胞的活化及其功
6、能均有一定抑制作用。3有關(guān)樹突細胞相關(guān)胃癌的研究目前大量研究通過延長樹突細胞的壽命或者增加樹突細胞的數(shù)量抑制胃癌細胞生長，達到治療胃癌的目的。很多體外實驗證實樹突細胞有效抗腫瘤作用。Song等人將載有4-1BBL基因的胃癌細胞RNA轉(zhuǎn)染到DC細胞疫苗內(nèi)注入老鼠的胃癌細胞內(nèi)，結(jié)果表明將載有4-1BBL基因的胃癌細胞RNA轉(zhuǎn)染到DC細胞疫苗比單純的DC疫苗有更高的腫瘤細胞殺死率，結(jié)果表明通過促進T細胞增殖，及分泌IL-12和IFN-Y,能更好的殺死腫瘤細胞。Sun等人把FG-CC基因的小干擾RNA(SmallinterferingRNA,siRNA)轉(zhuǎn)染
7、到由胃癌溶解產(chǎn)物(溶解FG-CC-siRNA組)刺激的DCs,FG-CC-siRNA將阻塞FG_CC循環(huán)，并可在Tim_l和Tim-4之間的交互中起到重要的作用。結(jié)果顯示：已經(jīng)證實1ysate-FG-CC-siRNA在調(diào)節(jié)T1/T2細胞平衡中起了很重要作用。通過小鼠皮下注射FG-CC-siRNA及腫瘤抗原轉(zhuǎn)染的DC細胞，結(jié)果表明這些修飾的DC細胞能明顯抑制腫瘤細胞的生長。AnanievJ,等人研究為了證明CDla和CD83陽性的腫瘤浸潤樹突細胞(TIDCs)S3與胃癌組織TGF-01表達之間的關(guān)系，及對判斷胃癌患者的預后，共研究55例CD1a和CD8
8、3陽性患者腫瘤細胞內(nèi)TGF-01的表達，結(jié)果表明55例中TGF-B1的表達為76.4%,研究表明對于可切除的
