鈣通道阻滯藥

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1、鈣通道阻滯藥calciumchannelblockers概述定義一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物鈣離子的生理病理意義及鈣通道阻滯藥的效應(yīng)生理狀態(tài)（見P245表21-1）參與多項(xiàng)生理、生化反應(yīng)，作為第二信使病理狀態(tài)鈣超載再灌注損傷、心律失常、高血壓、動脈硬化、心肌肥大鈣通道—是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔,易通透Ca2+受體門控高電壓激活Ca2+通道：L(longlasting)，N，P，Q及R型低電壓激活Ca2+通道：T型電壓依賴鈣通道類型及分子結(jié)構(gòu)鈣通道阻滯藥主要作用

2、于L型各亞型鈣通道激活電壓、開放持續(xù)時間、失活快慢不一樣，分布組織及功能不一樣L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)是由?1、?2、?、?和?等多個亞基所組成L型鈣通道的?1單位是基本功能單位，構(gòu)成通道本身，有靜息、開放、失活三種狀態(tài)至少含有三種不同類型的阻滯藥結(jié)合位點(diǎn)1.苯烷胺類藥物（PAAs）結(jié)合位點(diǎn)2.二氫吡啶類藥物（DHPs）結(jié)合位點(diǎn)3.地爾硫卓類（BTZs）結(jié)合位點(diǎn)L型鈣通道由?1、?2、?、?和?等多個亞基所組成，其中?1構(gòu)成通道本身,，IIIIIIIV6PAA苯烷胺類藥物（PAA）結(jié)合位點(diǎn)二氫吡啶類藥物（DHP）結(jié)合位點(diǎn)鈣通道?1亞單

3、位的分子結(jié)構(gòu)5DHP地爾硫卓類（BTZ）結(jié)合位點(diǎn)BTZ細(xì)胞膜鈣通道阻滯藥分類選擇性鈣通道阻滯藥（L型通道）I類苯烷胺類（PAAs）維拉帕米(verapamil，Ver)II類二氫吡啶類（DHPs）硝苯地平(nifedipine，Nif)III類地爾硫卓類（BTZs）地爾硫卓(diltiazem，Dil)非選擇性鈣拮抗藥IV類氟桂利嗪類氟桂利嗪(flunarizine)V類普尼拉明類普尼拉明(prenylamine)VI類其他哌克昔林(perhexiline)(A=0,I=1)(A=1,I=1)(A=1,I=0)AIA:激活門，I：

4、失活門NifVerDil復(fù)極化電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及雙重門控系統(tǒng)鈣通道阻滯藥作用機(jī)制及作用特點(diǎn)不同的鈣通道阻滯藥對不同功能態(tài)的鈣通道親和力不一樣調(diào)制受體模型與激活態(tài)結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化與失活態(tài)、靜息態(tài)結(jié)合，阻滯向激活態(tài)轉(zhuǎn)化鈣通道阻滯藥與鈣通道的結(jié)合方式1.阻滯作用與通道的狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)有關(guān)疏水性DHPs對三種狀態(tài)通道都有親和力；親水性PAAs、BTZs對開放、失活態(tài)通道有親和力（進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)）2.頻率依賴性（PAAs、BTZs）通道開放的頻率與藥物的阻滯作用呈正相關(guān)，故治療頻率較高的室上性心動過速作用強(qiáng)于頻率較低的室

5、上性心動過速3.組織選擇性：PAAs動脈≤心臟；DHPs動脈>心臟；BTZs動脈＝心臟4.受體間存在相互影響DHPs受體/BTZs受體各被藥物占領(lǐng)后，提高另一方對藥物的親和力。PAAs受體被占領(lǐng)后，減弱另二類受體對藥物的親和力，反之，另二類受體被占領(lǐng)，也將減弱PAAs受體對藥的親和力。鈣通道阻滯藥對鈣通道的作用特點(diǎn)阻滯L型鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓1.對心肌的作用(1)負(fù)性肌力作用興奮-收縮脫偶聯(lián)--心肌收縮力↓--耗氧量↓；（整體與離體的區(qū)別）擴(kuò)血管—交感N活性↑--收縮力↑抵消維拉帕米>地爾硫卓類>硝苯地平neg

6、ativeinotropicaction鈣通道阻滯藥藥理作用negativechronotropicandconductiveactions—4相自發(fā)除極速率↓,竇房結(jié)自律性↓,心率↓—0相除極↓--房室結(jié)傳導(dǎo)↓,ERP↑:用于室上性心動過速（整體與離體的區(qū)別）擴(kuò)血管—交感N活性↑--心率和傳遞↑抵消維拉帕米>地爾硫卓類>硝苯地平(2)負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)Ca2+拮抗藥保護(hù)心肌機(jī)制：?負(fù)性肌力、頻率：→心肌耗02↓?外周血管擴(kuò)張→后負(fù)荷↓→耗02↓?擴(kuò)張冠脈，增加血氧供應(yīng)?減少細(xì)胞內(nèi)鈣量→避免細(xì)胞壞死但有資料不支持，提出有↑心梗的危

7、險(xiǎn)心肌缺血缺氧?胞內(nèi)Ca2+?（鈣超載）?激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等?心肌細(xì)胞壞死(3)保護(hù)心肌缺血(4)抗心肌肥厚細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流↑↓內(nèi)源性生長因子釋放↑（AgⅡ，內(nèi)皮素-1，兒茶酚胺）↓↓促c-fos表達(dá)↓↓↓心肌組織增生↓左室肥厚鈣通道阻滯藥↓↓2.對平滑肌的作用（1）松弛血管平滑肌，舒張血管興奮-收縮脫偶聯(lián)—血管平滑肌收縮力↓--血管擴(kuò)張?zhí)攸c(diǎn)：舒張小動脈>靜脈；對痙攣血管作用更強(qiáng)；對冠脈較敏感，對腦血管也敏感。硝苯地平>維拉帕米>地爾硫卓類(2)松弛其他平滑肌：支氣管、胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。3.抗動脈粥樣硬化的

8、作用減輕Ca2+超載引起的動脈壁損害抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管順應(yīng)性，抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。硝苯地平降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇4.對紅細(xì)胞和血小板的作用對RBC膜有穩(wěn)定作用：?RBC變形能力，↓血液粘滯度降低腎血管阻力，增加腎血流量