《鈣通道阻滯藥》ppt課件

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1、第二十一章鈣通道阻滯藥(Calciumchannelblockersorcalciumantagonists)P193-205內(nèi)容提要離子通道分類離子通道的結(jié)構(gòu)與功能鈣通道阻滯藥important離子通道藥理學(xué)Patch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機制基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測定NeherSakmannHodgkinHuxley1963年諾貝爾獎，提出離子通道概念1991年諾貝爾獎，提出膜片鉗技術(shù)膜片鉗(Patch-clamp)技術(shù)探頭計算機模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片

2、鉗放大器樣品池單細(xì)胞K+Ca2+Na+++-電極電極--PatchClamp離子通道的分類電壓門控性通道（Voltagegatedchannels,VDC）配體門控性通道（Ligandgatedchannels)機械門控性通道（Mechanicallygatedchannels)離子通道的特性離子選擇性門控特性電壓門控性通道的結(jié)構(gòu)電壓門控性通道的結(jié)構(gòu)鈉或鈣通道(sodiumorcalciumchannels)OutIn?Ploop:ionselectivity?S4:voltagesensorNa+,Ca2+NC電壓門控鉀通道(potassium

3、channels)LRVIRLVRVFRIFKLSRHS++++++OutsideInsideS6HO2CS1S2S3S4S5H2NK+NNNCCCCN?Ploop:ionselectivity?S4:voltagesensor內(nèi)向整流鉀通道(InwardrectifierK+channels)M1M2HO2CH2NInsideP-RegionOutsidemembraneNote:No“voltagesensor”K+有利于維持細(xì)胞的靜息電位和參與復(fù)極化過程離子通道的生理功能決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性；介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)；調(diào)

4、節(jié)血管平滑肌的舒縮活動；參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程；維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性；鈣通道的類型受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)；電壓依賴的鈣通道(voltagedependentcalciumchannel，VDC)，根椐其電導(dǎo)值及動力學(xué)特性的不同又分若干亞型：L、T、N、P、Q、R等電壓依賴性鈣通道電壓依賴性鈣通道性質(zhì)T通道L通道N通道P通道R通道電導(dǎo)（pS）5~811~1510~2510~2015激活(mV)低（>-70）高（>-30）高（>-30）高（>-30）高（>-40）失活速度快慢

5、中等中等~慢快滲透性Ba2+=Ca2+Ba2+>Ca2+Ba2+>Ca2+?Ba2+>Ca2+分布廣泛心血管、神經(jīng)元神經(jīng)元神經(jīng)元神經(jīng)元功能起搏、EC/SS耦聯(lián)，細(xì)胞生長EC/SS耦聯(lián)，動作電位神經(jīng)遞質(zhì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)釋放硝苯地平+維拉帕米+米貝地爾++？？？Cd+-++-+各種電壓門控性鈣通道的電生理學(xué)及藥理學(xué)性質(zhì)的比較[Ca2+]:0.1μM[Ca2+]:1.0μM滲透性（間隙連接）Ca2+通道Ca2+依賴性離子通道腺體分泌收縮性興奮性調(diào)節(jié)基因表達(dá)鈣通道提高[Ca2+]i的生理作用細(xì)胞外液[Ca2+]1～2mmol/L細(xì)胞內(nèi)液[Ca2+

6、]0.1～1μmol/L心肌胞漿[Ca2+]0.1～10μmol/L內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔[Ca2+]30～1000μmol/L線粒體[Ca2+]10mmol/L鈣拮抗藥是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockersorcalciumantagonists)鈣通道阻滯藥分類（WHO）（一）選擇性鈣拮抗藥二氫吡啶類(dihydropyridines,DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(ni

7、trendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)等。苯并噻氮卓類（benzothiazepine,BTZs）：地爾硫卓(diltiazem)、克侖硫卓(clentiazem)、二氯呋利(diclofurine)等。苯烷胺類(phenylalkylamines,PAAs)：維拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)等。（二）非選擇性鈣拮抗藥二苯哌嗪類(biphenylpiperazines)：氟桂利嗪等普尼拉明類：普尼拉明等其它類：卡羅維林等心痛定異搏定I類

8、：選擇性作用于L-型鈣通道Ia類：二氫吡啶類Ib類：地爾硫卓類Ic類：苯烷胺類Id類：粉防己堿類II類：選擇性作用于其它電壓門控鈣通道作