《鈣通道阻滯藥》PPT課件

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1、1第十一章鈣通道阻滯藥【目的要求】1．掌握鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用。2．了解離子通道的分類以及作用于心血管系統(tǒng)離子通道藥物的分類。23離子通道概念細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，對(duì)某些離子能選擇性通透，其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。研究膜離子通道的通透機(jī)制及各種離子通透性的變化對(duì)闡明細(xì)胞生物電現(xiàn)象和生命現(xiàn)象的機(jī)制具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值。4離子通道的分類按激活方式分為：（1）電壓門控離子通道，即膜電壓變化激活的離子通道。通道開、關(guān)與膜電位大小和變化時(shí)間有關(guān)，按通過的離子命名（2）化學(xué)門控離子通道：由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合而開啟，

2、按遞質(zhì)和受體命名。2.根據(jù)離子選擇性的不同，分為鈉通道、鉀通道、鈣通道和氯通道等。5第一節(jié)鈣、鈣通道與鈣通道阻滯藥分類6一、基本知識(shí)人體內(nèi)的鈣（Ca2+）人體內(nèi)Ca2+含量為1-2kg(骨骼含98%)，體液內(nèi)的鈣濃度8.5-10.4mg%，主要有三種形式：游離Ca2+(活性形式)占45%結(jié)合Ca2+(與蛋白結(jié)合)占40%Ca2+鹽占15%7Ca2+的代謝和生理功能日常攝入的鈣，2/3從消化道排泄，1/3被吸收入血液循環(huán)，然后到達(dá)骨骼，最后來到腎臟，部分重吸收，剩下的部分由腎臟分泌排出。心肌、骨骼肌、臟器平滑肌的收縮血液凝固、腺體分泌、神經(jīng)遞質(zhì)釋

3、放基因表達(dá)8二、鈣離子的病理生理意義鈣離子在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。鈣超載(calciumoverload)在細(xì)胞損傷和細(xì)胞病理生理發(fā)生過程中具有重要意義。9二、鈣通道的概念、類型及分子結(jié)構(gòu)1.概念：正常情況下為細(xì)胞外鈣內(nèi)流的離子通道，存在于肌體各種組織細(xì)胞膜上，是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的主要途徑。2.分類電壓依賴性鈣通道（VDC）L型鈣通道（long-lastingcalciumchannel），最具藥理學(xué)意義，骨骼肌、心肌，調(diào)節(jié)肌肉收縮。T型鈣通道（transientcalciumchannel）N型鈣通道（neuronalca

4、lciumchannel）。P、Q、R等6種亞型。1011L型鈣通道?1（175kDa）?2（143kDa）?（54kDa）?（30kDa）?（27kDa）主要功能單位協(xié)同或調(diào)控?1亞單位功能I亞區(qū)II亞區(qū)III亞區(qū)IV亞區(qū)亞型分布鈣流特點(diǎn)阻滯劑LHeart,Nerve作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、激活電壓高，電導(dǎo)大維拉帕米THeart,Nerve作用持續(xù)時(shí)間短、激活電壓低且迅速失活，電導(dǎo)小氟桂嗪NNerve作用持續(xù)時(shí)間短、激活電壓高P小腦浦氏細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、激活電壓高Q小腦顆粒細(xì)胞RNerve1213鈣通道結(jié)構(gòu)14鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個(gè)亞

5、基所組成。其中α1構(gòu)成通道本身α1亞單位：是主要的功能單位。α1有4個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個(gè)跨膜α螺旋片段，分別稱為S1、S2、S3、S4、S5、S6。硝苯地平的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅲ域S6及其外側(cè)。維拉帕米的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上。Ⅳ硝苯地平維拉帕米15電壓門控鈣通道特征（1）電壓依賴性：去極化時(shí)通道開放所需電壓在各類通道都不一樣。（2）激活速度慢（20-30ms），失活速度慢于激活（100-300ms）：心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的上升相取決于鈉通道，而平臺(tái)期取決于鈣通道。（3）對(duì)離子的選擇性較低：在外鈣濃度降低時(shí)，也允許鈉離子通過。162

6、.受體調(diào)控性鈣通道（ROC）ROC與細(xì)胞膜上受體偶聯(lián)，當(dāng)特異性受體激動(dòng)劑與受體結(jié)合后可使ROC直接開放。存在于細(xì)胞器如肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是儲(chǔ)鈣釋放進(jìn)入胞漿的途徑。1）Ryanodine受體（RyRs）鈣釋放通道：2）IP3受體通道：第三節(jié)鈣通道阻滯藥1718一、鈣通道阻滯藥分類WHO分類(1987年)1.選擇性鈣通道阻滯藥（作用于L型鈣通道）I類苯烷胺類(phenylalkylamines,PAAs)如：維拉帕米(verapamil)加洛帕米(gallopamil)噻帕米(tiapamil)II類二氫吡啶類(dihydropyridines,

7、DHPs)如：硝苯地平(nifedipine)尼卡地平(nicardipine)尼群地平(nitrendipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimodipine)III類地爾硫卓類(benzothiazepines,BTZs)如：地爾硫卓(diltiazem)克侖硫卓(clentiazem)二氯夫利(diclofurine)192.非選擇性鈣拮抗藥IV類氟桂利嗪類如：氟桂利嗪(flunarizine)桂利嗪(cinnarizine)利多氟嗪(lidoflazine)V類普尼拉明類如：普尼拉明(prenylamine)VI類

8、其他類如：哌克昔林(perhexiline)20二、鈣通道阻滯藥作用機(jī)制(一)與鈣通道的結(jié)合方式電壓依賴性鈣通道受電壓調(diào)控，不同電壓可使鈣通道發(fā)生構(gòu)象