NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤治療

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1、NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤治療From：LandiesNK細(xì)胞是一個(gè)重要的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，NK細(xì)胞參加GVL效應(yīng)，阻止白血病患者在異基因骨髓移植后的復(fù)發(fā)。NK細(xì)胞的浸潤(rùn)在大部分實(shí)體瘤中也與腫瘤的預(yù)后有關(guān)系，然而腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞很少有被描述，我們?cè)谶@里簡(jiǎn)述一下我們的關(guān)于腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，探討一下這個(gè)以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤細(xì)胞治療。NK細(xì)胞是第一個(gè)被定義為在體外能殺死腫瘤細(xì)胞的淋巴細(xì)胞亞群，許多抑制性受體（KIR,NKG2A,LIR）特異性與HLA-I分子結(jié)合。在正常情況下，如下圖，NK細(xì)胞不激活。在腫瘤

2、細(xì)胞存在時(shí)，NK細(xì)胞的激活依賴于腫瘤細(xì)胞表面NK配體的表達(dá)，要被NK細(xì)胞識(shí)別，腫瘤細(xì)胞需要表達(dá)相應(yīng)NK細(xì)胞激活受體的配體，另外，低表達(dá)HLA-1分子減弱與抑制性受體的結(jié)合。腫瘤細(xì)胞也能分泌腫瘤調(diào)節(jié)分子介導(dǎo)免疫細(xì)胞anergy。因此，腫瘤相關(guān)的各個(gè)因素能很強(qiáng)的控制NK細(xì)胞激活和修飾NK細(xì)胞配體的表達(dá)，這樣會(huì)影響NK細(xì)胞的激活。大量的數(shù)據(jù)顯示用NK細(xì)胞治療腫瘤有很好的控制腫瘤的效果。支持體內(nèi)NK細(xì)胞治療受益的臨床的證據(jù)主要來(lái)自于HSCT之后AML的復(fù)發(fā)治療。輸入供者的NK細(xì)胞發(fā)揮GVL效應(yīng)以及與無(wú)復(fù)發(fā)生存正相關(guān)。

3、為了增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶瘤作用，增強(qiáng)NK細(xì)胞到腫瘤組織的遷移，許多方案都被評(píng)估過(guò)：細(xì)胞因子介導(dǎo)的內(nèi)源性NK細(xì)胞的激活，NK細(xì)胞的回輸，抗KIR單克隆抗體的應(yīng)用，ADCC治療性的抗體，雙特異性抗體（CD16/CD30）。臨床前與臨床數(shù)據(jù)顯示NK介導(dǎo)的免疫治療對(duì)治療微小殘余灶是有益處的。在另一方面，越來(lái)越多的證據(jù)顯示，即使傳統(tǒng)腫瘤治療達(dá)到了臨床完全緩解的程度，但是微小的殘留腫瘤細(xì)胞也能復(fù)發(fā)，因此，在傳統(tǒng)治療減少腫瘤體積之后，應(yīng)用免疫治療達(dá)到完全和持續(xù)的無(wú)瘤狀態(tài)是值得信賴的。然而，關(guān)于NK細(xì)胞抗腫瘤的機(jī)制只是

4、部分被了解，還有許多沒弄清楚：在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，NK細(xì)胞體內(nèi)激活的情況，腫瘤微環(huán)境對(duì)NK細(xì)胞的影響，在腫瘤病人中，治療對(duì)NK細(xì)胞的影響如何？這篇review總結(jié)一下NK細(xì)胞在RCC（腎癌）和黑色素瘤以及其他實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用情況，部分內(nèi)容，我們會(huì)探討一下某些能影響到NK細(xì)胞激活以及NK細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的腫瘤方面因素。我們也特別的分析了腫瘤免疫原性機(jī)制以及腫瘤的分期和病人治療調(diào)節(jié)NK細(xì)胞功能狀態(tài)的機(jī)制，最后，我們討論這個(gè)新的治療方法的一些改進(jìn)余地。1、NK細(xì)胞識(shí)別癌癥基因事件腫瘤基因突變經(jīng)常導(dǎo)致異常的信號(hào)通路的激

5、活，以及腫瘤細(xì)胞蛋白表達(dá)的異常。與正常細(xì)胞對(duì)比，腫瘤細(xì)胞能過(guò)表達(dá)stress-induced分子，生長(zhǎng)因子的激活，下調(diào)MHC-I分子或者表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原。免疫細(xì)胞探測(cè)腫瘤細(xì)胞通過(guò)受體識(shí)別。因此，腫瘤基因事件能影響腫瘤的免疫原性。在腎癌患者中，VHL基因的突變會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞，80%的腎癌有這種基因的突變。以前的研究顯示LFA-I/ICAM-I和HLA-1/NKR相互作用在NK細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞中有重要的作用，我們也報(bào)道了特定VHL突變與低表達(dá)HLA-1相關(guān)，結(jié)果是更能被NK細(xì)胞識(shí)別溶解。HLA-I分子

6、在腫瘤中多數(shù)是低表達(dá)的，他們的這種調(diào)節(jié)導(dǎo)致的結(jié)果就是逃避T細(xì)胞的免疫監(jiān)視。相反，低HLA-I表達(dá)可能導(dǎo)致NK細(xì)胞的激活。在非腫瘤病理和低氧因子HIF增加的情況下，MIC-A/B分子，NKG2D的配體上調(diào)與NK細(xì)胞毒性是相關(guān)的，在我們的研究中，NKG2D配體的表達(dá)不被VHL控制。VHL依賴的RCC對(duì)NK細(xì)胞易感使我們想起了以前的慢粒相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室研究，如圖2，高表達(dá)BCR/ABL蛋白增加NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶瘤作用（通過(guò)NF-kB激活）。除此之外，報(bào)道異常的IFN-Y通路導(dǎo)致BCR/ABL表達(dá)，HLA-I分子在經(jīng)過(guò)IF

7、N-Y治療后沒有被誘導(dǎo)，因此白血病細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞也是易感的。最后，我們發(fā)現(xiàn)DC高表達(dá)ABL/BCR腫瘤蛋白通過(guò)NKG2D配體的上調(diào)促進(jìn)DC介導(dǎo)的NK細(xì)胞激活。圖2TumorsparametersimplicatedintheactivationofNKcells.InRCC,VHLmutationsinduceconstitutiveactivationandaccumulationofHypoxiainduciblefactor(HIF).CertainVHLmutationscorrelatewithlo

8、wHLA-ImoleculesexpressionviaapartiallyHIF-dependentpathway.ThelowexpressionofHLA-ImoleculesbyVHL-mutatedRCCcellsreducestheengagementofNKG2Ainhibitoryreceptor,shiftingthebalancetowardNKcellactivation.Me