NK細(xì)胞的生物學(xué)及在腫瘤治療中的作用

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1、綜述NK細(xì)胞的生物學(xué)及在腫瘤治療屮的作用口然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell,NK細(xì)胞)是一種骨髓衍化的淋巴細(xì)胞，由于在形態(tài)上胞漿豐富，胞質(zhì)內(nèi)含有人型嗜犬青顆粒，故乂稱為人顆粒淋巴細(xì)胞(largegranularlymphocyte,LGL)W1971年Cudkowizc和Bennett首次描述了這類細(xì)胞的功能，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)放射線照射的小鼠接受母體來源的骨筋細(xì)胞移植后發(fā)生了排斥反應(yīng)"1。傳統(tǒng)理論認(rèn)為，移植抗原是共顯性遺傳的，例如，親代抗原在第一代雜種共表達(dá)，子代能夠耐受親代的主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,

2、MHC)⑴。然而,Cudkowizc和Bennett發(fā)現(xiàn)H-2基因雜合體的第一?代雜種鼠經(jīng)放射線照射后能夠排斥親代H?2基因純合體小鼠的骨髓細(xì)胞。這種現(xiàn)象被稱為“雜交抵抗”。厲來發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)這種現(xiàn)象的細(xì)胞是一種淋巴樣細(xì)胞，對(duì)放射線不敏感，能在體外直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且無MHC限制性［1>71o隨斤就將這類細(xì)胞命名為NK細(xì)胞。與T、B細(xì)胞免疫激活過程不同，NK細(xì)胞的免疫反應(yīng)是迅速的，意味著其町在感染最初階段清除病原體。事實(shí)上，眾多研究已表明，NK細(xì)胞可以清除胞內(nèi)菌和寄生蟲感染，在控制一些病毒感染的過程中也起重要作用盡管一些體內(nèi)外試驗(yàn)表明，NK細(xì)胞具有抗腫瘤活性，但是其確切機(jī)制

3、還不完全清楚［12'14］o1.NK細(xì)胞的生物學(xué)特征NK細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞的10-15%,也存在于脾臟、骨髓及其它組織，包括肝臟、腹腔、胎盤⑴。NK細(xì)胞在腫瘤和病毒感染中發(fā)揮很重耍的免疫監(jiān)視作用，構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)第一道防線。與免疫系統(tǒng)其它細(xì)胞(尤其是T細(xì)胞)不同，NK細(xì)胞不能被抗原重復(fù)刺激致敏而且沒有長期的抗原記憶功能。NK細(xì)胞缺乏特異性的細(xì)胞表而分子標(biāo)志，許多標(biāo)志認(rèn)為是NK相對(duì)特異性的，比如小鼠NK細(xì)胞表而的NKl.l、DX?5、ASGM1,人類NK細(xì)胞表面的CD56,CD16［1J5-18］o但是這些表面分子在某些T細(xì)胞亞群和其它類型細(xì)胞也冇表達(dá)。因此，NK細(xì)胞

4、被定義為表達(dá)上述分子標(biāo)，忐，同時(shí)不表達(dá)T細(xì)胞特異性標(biāo)志如CD3、CD4,也不衣達(dá)特異性的抗原識(shí)別受體(TCR或BCR)〔⑷。作為一種先天性免疫分子，NK細(xì)胞無需識(shí)別經(jīng)典的MHC分子，其發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)主要通過釋放穿孔素/顆粒酶途徑，也可以通過Fas配體(FasL)和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand,TRAIL)殺傷靶細(xì)胞“刃。NK細(xì)胞活化后還可以分泌多種細(xì)胞因子，包括Y干擾素(gammainterferon,IFN-y)>腫瘤壞死因子(tumornecrosisfacto

5、r,TNF)>粒細(xì)胞■巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)>粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)等〔*20-22］。這些細(xì)胞因子可以抑制或促進(jìn)造血作用，參與病毒感染后的早期免疫應(yīng)答和遲發(fā)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。在NK細(xì)胞自身的發(fā)育、分化中，一些細(xì)胞因子發(fā)揮著重要的作用。白介素(Interleukin,IL)?2、IL?15、IL-21三種細(xì)胞因子共享IL?2受體(IL-2R)丫鏈，能夠誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化和增殖，然而

6、只有IL-15在NK細(xì)胞的發(fā)育過程屮起關(guān)鍵作用〔第26］。與il-2缺陷鼠不同，在IL?15基因敲除鼠中缺乏功能性的成熟NK細(xì)胞RM。將成熟NK細(xì)胞輸注IL-15基因敲除鼠中僅能存活數(shù)天，而輸注正常小鼠卻能長時(shí)間存活，證明IL-15為NK細(xì)胞提供了關(guān)鍵性的生存信號(hào)［"I。與T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育不同，骨髄是NK細(xì)胞發(fā)育的場所〔23/29］。這并不意味NK細(xì)胞和T細(xì)胞在分化上完全獨(dú)立，已有研究表明，胸腺中存在NK/T細(xì)胞的共同前體細(xì)胞，提示NK細(xì)胞和T細(xì)胞為個(gè)休發(fā)育上關(guān)系十分接近的兩類細(xì)胞〔則。另外，細(xì)胞因子也可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的功能。ILJ2和IFN-a/p能對(duì)NK細(xì)胞發(fā)揮有

7、效的刺激效應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用IL-12和IL?18能顯著提升NK細(xì)胞的功能血31】。NK細(xì)胞活化過程中IL-2也起重要作用Z2】。2.“丟失口我”假說1985年，Ljunggrcn和Karrc發(fā)現(xiàn)，與MHC依賴性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)不同，NK細(xì)胞可以殺死不表達(dá)MHC-I類分子的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而提出“丟失自我”假說［列。該假說認(rèn)為，細(xì)胞免疫應(yīng)答中T細(xì)胞和NK細(xì)胞是相互補(bǔ)充的兩個(gè)方面:初始T細(xì)胞表面的TCR與靶細(xì)胞表面的抗原肽:MHC分子復(fù)合物特杲結(jié)合后被活化；相反，NK細(xì)胞能殺傷不表達(dá)MHC?I類分子的靶細(xì)胞，一旦識(shí)別MHC-I類分子就產(chǎn)生殺傷抑制性信號(hào)〔列。研究