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1、樹突狀細胞應用于腫瘤免疫治療新進展作者：常鵬，陳江浩，于芳，王嶺【關鍵詞】樹突狀細胞；腫瘤；免疫治療樹突狀細胞(dendriticcells,DC)是目前所知的機體內功能最強大的抗原提呈細胞，它通過吞噬、表達、移動等一系列過程，啟動體內免疫系統(tǒng)。而與之相關的腫瘤免疫逃逸或腫瘤轉移已成為DC研究的熱點?，F(xiàn)對DC與腫瘤免疫治療方面的新進展做一簡要綜述。1DC的生物特性1868年，PaulLangerhans在皮膚組織中首次觀察到DC,在1973年RalphSteinman和Cohn在鼠的脾臟中分離出DC并發(fā)現(xiàn)其免疫功能。此后20年間，DC在各種組織中被發(fā)現(xiàn)，并能夠在體外進行培養(yǎng)，因此
2、加快了DC的研究并使臨床應用成為可能。目前認為存在兩大類DC：—類是骨髓源性DCo其中包括兩個分支：①是存在于皮膚樣復層上皮的LCs；②是其他組織中的間質性DC(intDC)。它們共同的特點是分泌IL12,誘導CD4+T增值，不同點是intDC可分泌IL10,誘導B向漿細胞分化，而LCs可能與細胞毒CD8+T活性有關；另一類是類漿細胞DC(pDCs)o是在病毒入侵體內后發(fā)揮作用，在幾小時內，分泌大量的抗病毒的細胞因子，因此判斷pDCs有吞噬外源抗體，介導免疫起始的作用［1］o從另一角度，可以將DC分為組織來源的和外周血來源的。組織來源的DC是從外周組織中遷徙到淋巴結，在感染中處于
3、不穩(wěn)定狀態(tài)。血液來源的DC的整個生命周期都存在于脾臟和淋巴結。這兩類DC也可以再加以細分。它們在不同成熟階段的抗原提呈能力表現(xiàn)出根本的不同［2］。通常認為,DC從淋巴系統(tǒng)遷移到引流淋巴結draininglymphnodes(LNs),是適應性免疫應答的開始。外周血中的未成熟DC通過吞噬外來抗原等，轉變?yōu)槌墒霥C,并向前哨淋巴結(sLN)等淋巴器官遷移，同時吞噬能力減弱，抗原提呈能力加強。外來抗原入侵機體后，被DC吞噬，誘導DC成熟。成熟的DC表面分子發(fā)生一系列變化，已知CCR7是成熟DC向次級淋巴器官遷移的重要驅化因子，然而對CXCR4的功能了解不多。在CCR7CCL19與CXC
4、R4CXCL12兩對比發(fā)現(xiàn)，CCR7在DC遷移中發(fā)揮的作用要強［3］oHansson等［4］發(fā)現(xiàn)在幽門螺桿菌刺激下，人DC的成熟、體外遷移、細胞因子的表達。并以非病原大腸桿菌刺激的DC做對照組。結果顯示，幽門螺桿菌組可以誘導DC成熟，CCR7表達升高，并向淋巴結遷移。Ritter等［5］發(fā)現(xiàn)，DC從外周遷移到淋巴結，是在周圍環(huán)境的信號引導下，由DC自身基因表達的結構調節(jié)的。GMCSF在sLN中的升高可以吸引更多的DCoIL10和COX2卻阻礙DC成熟和向DC遷移。DC的最大特點是能夠顯著刺激初始T細胞(nativeTcell)進行增值，而巨噬細胞和B細胞只能刺激已經活化的或記憶性
5、T細胞，因此DC是機體免疫應答的始動者。單核細胞系統(tǒng)可以向巨噬細胞系和DC系分化，同時發(fā)揮吞噬并殺死病原體的功能，或介導T細胞免疫功能，這主要取決于它的分化方向。已知單核細胞的分化取決于驅化劑、外界刺激、分化因子，然而在體內復雜的生理條件下是怎么分化的我們還有好多未知。近來，關于DC的抗原提呈特性的研究，取得很多進展。例如發(fā)現(xiàn)N0X2氧化酶通過控制吞噬體酸堿度來調控DC的抗原加工和提呈。DC缺乏N0X2將會增加吞噬體內酸性環(huán)境，抗原水解加快，結果導致抗原提呈功能下降。如果ECadherin黏附分子缺失，這樣的DC不能釋放免疫因子，結果在體內誘導一種完全不同的T細胞免疫，即CD8+
6、T細胞免疫耐受⑹。近來研究證明，傳統(tǒng)的認為皮膚對于外來的病原體的T細胞免疫來自淋巴結固有DC,而非皮膚DC,這是不科學的。表皮的慢病毒直接由DC提供持久抗原，皮源DC高表達作用介導重組Lentivector基因免疫［7］。眾所周知，發(fā)熱在微生物感染時對人體是有益的，然而其機理卻鮮為人知。DC在發(fā)熱時分泌脂多糖LPS,調控Tolllikereceptors(TLRs)升高，感知微生物的入侵，調控體溫升高［8］o1DC與腫瘤免疫逃逸機制的研究腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細胞通過某種機制逃避機體免疫系統(tǒng)對其的監(jiān)視與殺傷，從而導致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移和復發(fā)的現(xiàn)象。迄今已發(fā)現(xiàn)多種機制參與腫瘤的免
7、疫逃逸,可概括為兩個方面：一是來自腫瘤細胞及腫瘤抗原本身的改變，如腫瘤細胞MHC或共刺激分子缺如、腫瘤抗原的免疫原性減低、抗原提呈相關基因(TAP、LMP等)表達的下調等；二是來自機體免疫系統(tǒng)功能的變化，如在腫瘤發(fā)生的早期免疫系統(tǒng)不能識別低水平的腫瘤相關抗原、由髓樣抑制性細胞(myeloidsuppressorcells,MSC)及調節(jié)性T細胞(Treg)導致的T細胞對腫瘤相關抗原的耐受及功能的抑制、專職性抗原提呈細胞功能缺失等。有越來越多的證據表明［9］,腫瘤患者身上分離出的D
