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《分子靶向藥物分子量大小分類,作用機(jī)制,臨床運(yùn)用.doc》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。
1、福建醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)臨床一性腫瘤靶向分子治療3,分子靶向治療藥物按分子量大小可分為哪兩類，以抗EGFR為例說(shuō)明兩類藥物的作用機(jī)制，臨床運(yùn)用等方面的差別第一種答案：3.1EGFR的單克隆抗體（mAbs）氏接作用于EGFR的細(xì)胞外祀體結(jié)合區(qū)，阻滯配體與EGFR的結(jié)合，抑制生長(zhǎng)因了激活細(xì)胞有絲分裂信號(hào)的下傳，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。這類抗體主要有：西妥昔單抗（Cetuximab,ErbituxIMCC225嵌和型單抗）［8］、曲妥珠單抗（Trastuzumab）［9］、ABXEGFR（人源化單抗）［10］和EMD72000（人化的單克隆抗體）等。3.2EGFR的小分了抑制物這些小分了可
2、逆的與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR胞內(nèi)區(qū)激酶催化位點(diǎn)，抑制信號(hào)的下傳達(dá)到抗腫瘤作用。此類已經(jīng)進(jìn)行臨床研究的小分了化合物有：ZD1839（易瑞沙）［11］、OSI774（它賽瓦）［12］、CI1033（PD183805）、PKI166等。第二種答案：隨著針對(duì)實(shí)體腫瘤治療的分子靶點(diǎn)研究的深入，目前已經(jīng)可以通過(guò)多種途徑抑制這些靶點(diǎn)：一種是利用單克隆抗體等主要作用于胞外途徑的大分子物質(zhì)（相對(duì)分子質(zhì)量為150000）與靶點(diǎn)結(jié)合，阻斷胞外信號(hào)分子與靶點(diǎn)的結(jié)合；另一種是利用小分子抑制物（相對(duì)分子質(zhì)量通常為500）直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)封閉受體，干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞。目前用于EGFR靶向性治療腫瘤的
3、藥物主要分為兩類：EGFR單克隆抗體和小分子化合物酪氮酸激酶拮抗劑。酪氨酸激酶拮抗劑主要為小分了嗤I林類化合物，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制ATP與EGFR胞內(nèi)酪爼酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，進(jìn)而影響酪氮酸殘基磷酸化，抑制EGFR下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。酪氨酸激酶拮抗劑的抗EGFR單克隆抗體治療腫瘤進(jìn)展臨床療效有很大的個(gè)體差異，使治療劑量的確立存在困難。EGFR單克隆抗體是與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR,通過(guò)抑制酪氨酸激酶的激活、促進(jìn)EGFR內(nèi)化等作用產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。目前己有3種抗EGFR單克隆抗體上市，與其他化療藥相比，這些抗體作用特異性強(qiáng)，副作用小，在臨床上取得了較好的療效。補(bǔ)充：臨床單克隆抗體的
4、特點(diǎn)是：理化性狀高度均一、生物活性單一、與抗原結(jié)合的特并性強(qiáng)，應(yīng)用于醫(yī)學(xué)很多領(lǐng)域。1.檢驗(yàn)咲學(xué)診斷試劑%1病原微生物抗原、抗體的檢測(cè);%1腫瘤抗原的檢測(cè)；%1免疫細(xì)胞及英亞群的的檢測(cè)；%1激素測(cè)定；%1細(xì)胞因了的測(cè)定。2.蛋白質(zhì)的提純3?腫瘤的導(dǎo)向治療和放射免疫顯像技術(shù)臨床上兩種藥物的運(yùn)用：?jiǎn)慰诡惏邢蛩幬?.賀賽汀賀賽汀是一種針對(duì)HER?2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER?2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。賀賽汀與泰索聯(lián)用，可作為HER-2/neuH度表達(dá)或不適合采取蔥環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案；單藥可作為泰素、蔥環(huán)類藥物及激素治療失敗的
5、晩期乳腺癌的三線治療方案——無(wú)論是聯(lián)合用藥或是單藥,均取得了明顯療效。賀賽汀主要的毒副作川是輸液反丿、'、Z和有一定的心臟毒性，因此不提侶與蔥環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用。2.美羅華美羅華是一-種針對(duì)CD20的人/鼠嵌合單抗，是近年來(lái)治療低度惡性淋巴瘤的最重要進(jìn)展。有研究報(bào)道，在反復(fù)化療示仍復(fù)發(fā)的低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤屮，美羅華單藥作為一線治療（有效和穩(wěn)定者維持治療6個(gè)月），6周時(shí)評(píng)價(jià)有效率為47%,6個(gè)月后評(píng)價(jià)總有效率為73%,無(wú)進(jìn)展緩解期可達(dá)34個(gè)月，且患者極易耐受。3?愛(ài)必妥愛(ài)必妥是抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）人/鼠嵌合單克隆抗體。愛(ài)必妥聯(lián)合伊立替康對(duì)伊立替康治療失敗的EGF
6、R陽(yáng)性結(jié)肓腸癌患者的II期臨床試驗(yàn)研究顯示：?jiǎn)嗡幱行蕿?1%,聯(lián)合伊立替康有效率達(dá)22%,且患者容易耐受。愛(ài)必妥結(jié)合伊立替康+5■氛尿U密旋+醛氫葉酸治療EGFR陽(yáng)性的結(jié)肓腸癌可提高化療療效；RosenbergAH等采用IMC-C225聯(lián)合愛(ài)必妥結(jié)合伊立替康+5■氟尿喘碇+醛氫葉酸治療對(duì)鉗類治療表達(dá)EGFR的初治結(jié)直腸癌患者，有效率達(dá)44%,在伊立替康治療失敗的病例屮，有效率仍可達(dá)22.5%0愛(ài)必妥的副作用主要為皮疹。4.阿瓦斯汀阿乩斯汀為新型的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因了受體的人源化單克隆抗體。在非小細(xì)胞肺癌治療屮，阿乩斯汀主要用于非鱗癌、無(wú)出血傾向、無(wú)腦轉(zhuǎn)移等患者的聯(lián)合一線
7、化療方案。KabbinavarF等進(jìn)行的一項(xiàng)阿瓦斯汀聯(lián)合5■氛尿U密I癥/亞葉酸鈣和單純5■氟尿U密I癥/業(yè)葉酸鈣治療晚期結(jié)育腸癌的隨機(jī)對(duì)照研究顯不：5mg/Kg阿瓦斯汀聯(lián)合5■氟丿和密呢/亞葉酸鈣的療效明顯優(yōu)于單純5■氟尿嗜碇/亞葉酸鈣，且患者容易耐受，阿瓦斯汀聯(lián)合化療有望成為結(jié)直腸癌的一線治療方案。小分子化合物類靶向藥物1.格列衛(wèi)格列一衛(wèi)是一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑，屬小分子化合物。在I期臨床研究屮，300mg-1000mg/U的劑量組，54例既往干擾索治療失敗的慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者均獲血液學(xué)緩解，有效率達(dá)1
