分子靶向藥物分子量大小分類作用機制臨床運用

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1、福建醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)臨床——惡性腫瘤靶向分子治療3，分子靶向治療藥物按分子量大小可分為哪兩類，以抗EGFR為例說明兩類藥物的作用機制,臨床運用等方面的差別第一種答案：?3.1EGFR的單克隆抗體（mAbs）直接作用于EGFR的細胞外配體結(jié)合區(qū)，阻滯配體與EGFR的結(jié)合，抑制生長因子激活細胞有絲分裂信號的下傳，抑制腫瘤細胞增殖。這類抗體主要有：西妥昔單抗（Cetuximab,ErbituxIMCC225嵌和型單抗）［８］、曲妥珠單抗（Trastuzumab）［９］、ABXEGFR（人源化單抗）［１０］和EMD72000

2、（人化的單克隆抗體）等。???3．2EGFR的小分子抑制物這些小分子可逆的與ATP競爭結(jié)合EGFR胞內(nèi)區(qū)激酶催化位點，抑制信號的下傳達到抗腫瘤作用。此類已經(jīng)進行臨床研究的小分子化合物有：ZD1839（易瑞沙）［１１］、OSI774（它賽瓦）［１２］、CI1033（PD183805）、PKI166等。第二種答案：隨著針對實體腫瘤治療的分子靶點研究的深入，目前已經(jīng)可以通過多種途徑抑制這些靶點：一種是利用單克隆抗體等主要作用于胞外途徑的大分子物質(zhì)（相對分子質(zhì)量為150000）與靶點結(jié)合，阻斷胞外信號分子與靶點的結(jié)合；

3、另一種是利用小分子抑制物（相對分子質(zhì)量通常為500）直接進入細胞內(nèi)封閉受體，干擾細胞內(nèi)信號的傳遞。目前用于EGFR靶向性治療腫瘤的藥物主要分為兩類：EGFR單克隆抗體和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗劑。酪氨酸激酶拮抗劑主要為小分子喹啉類化合物，能夠競爭性抑制ATP與EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，進而影響酪氨酸殘基磷酸化，抑制EGFR下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。酪氨酸激酶拮抗劑的抗EGFR單克隆抗體治療腫瘤進展臨床療效有很大的個體差異，使治療劑量的確立存在困難。EGFR單克隆抗體是與內(nèi)源性配體競爭結(jié)合EGFR，通過抑制酪氨酸激酶

4、的激活、促進EGFR內(nèi)化等作用產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。目前已有3種抗EGFR單克隆抗體上市，與其他化療藥相比，這些抗體作用特異性強，副作用小，在臨床上取得了較好的療效。補充：臨床單克隆抗體的特點是：理化性狀高度均一、生物活性單一、與抗原結(jié)合的特異性強，應(yīng)用于醫(yī)學(xué)很多領(lǐng)域。1．檢驗醫(yī)學(xué)診斷試劑　　　　①病原微生物抗原、抗體的檢測；　?、谀[瘤抗原的檢測；　?、勖庖呒毎捌鋪喨旱牡臋z測；　?、芗に販y定；　?、菁毎蜃拥臏y定?！　　?．蛋白質(zhì)的提純　　3．腫瘤的導(dǎo)向治療和放射免疫顯像技術(shù)　臨床上兩種藥物的運用：　單抗類靶向藥物?1．

5、賀賽汀??賀賽汀是一種針對HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER-2受體過度表達的乳腺癌細胞。賀賽汀與泰素聯(lián)用，可作為HER-2/neu過度表達或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案；單藥可作為泰素、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案——無論是聯(lián)合用藥或是單藥，均取得了明顯療效。賀賽汀主要的毒副作用是輸液反應(yīng)和有一定的心臟毒性，因此不提倡與蒽環(huán)類藥物同時應(yīng)用?！　?．美羅華??美羅華是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，是近年來治療低度惡性淋巴瘤的最重要進展。

6、有研究報道，在反復(fù)化療后仍復(fù)發(fā)的低度惡性B細胞淋巴瘤中，美羅華單藥作為一線治療（有效和穩(wěn)定者維持治療6個月），6周時評價有效率為47%，6個月后評價總有效率為73%，無進展緩解期可達34個月，且患者極易耐受。?　　3．愛必妥??愛必妥是抗表皮生長因子受體（EGFR）人/鼠嵌合單克隆抗體。愛必妥聯(lián)合伊立替康對伊立替康治療失敗的EGFR陽性結(jié)直腸癌患者的Ⅱ期臨床試驗研究顯示：單藥有效率為11%，聯(lián)合伊立替康有效率達22%，且患者容易耐受。愛必妥結(jié)合伊立替康+5-氟尿嘧啶+醛氫葉酸治療EGFR陽性的結(jié)直腸癌可提高化療療效；

7、Rosenberg?AH?等采用IMC-C225聯(lián)合愛必妥結(jié)合伊立替康+5-氟尿嘧啶+醛氫葉酸治療對鉑類治療表達EGFR的初治結(jié)直腸癌患者，有效率達44%，在伊立替康治療失敗的病例中，有效率仍可達22.5%。愛必妥的副作用主要為皮疹。?　　4．阿瓦斯汀??阿瓦斯汀為新型的抗血管內(nèi)皮生長因子受體的人源化單克隆抗體。在非小細胞肺癌治療中，阿瓦斯汀主要用于非鱗癌、無出血傾向、無腦轉(zhuǎn)移等患者的聯(lián)合一線化療方案。Kabbinavar?F等進行的一項阿瓦斯汀聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣和單純5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療晚期結(jié)直腸癌的

8、隨機對照研究顯示：5mg/Kg阿瓦斯汀聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的療效明顯優(yōu)于單純5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣，且患者容易耐受，阿瓦斯汀聯(lián)合化療有望成為結(jié)直腸癌的一線治療方案。?????????????????????　　小分子化合物類靶向藥物?　　1．格列衛(wèi)??格列衛(wèi)是一種能抑制酪氨酸激酶第571號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑，屬小分子化合物。在Ⅰ期臨床研究中