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1、2004年第31卷第2期·69·胰腺癌和腫瘤多藥耐藥(文獻(xiàn)綜述)(復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院外科,上?！?00040 李 驥綜述 傅德良 倪泉興審校)提要 胰腺癌的化療效果始終欠理想,發(fā)現(xiàn)其與腫瘤多藥耐藥相關(guān),現(xiàn)介紹多藥耐藥在胰腺癌中的有關(guān)基因及其機(jī)制,以供臨床上參考。關(guān)鍵詞 胰腺癌 多藥耐藥中圖分類號(hào):R735.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1000-6877(2004)02-0069-04 胰腺癌盡管相對(duì)發(fā)病率比較低,一般為9～10/目前認(rèn)為可能存在的普遍耐藥機(jī)制有:藥理學(xué)機(jī)制和100000,但在西方國(guó)家中仍是腫瘤相關(guān)死亡率最高細(xì)胞機(jī)制。前者指
2、與治療效果密切相關(guān)的藥理學(xué)因素(1)的。在中國(guó),隨著醫(yī)療水平和技術(shù)的提高,胰腺癌的包括藥物的劑量、給藥時(shí)間、藥物的代謝及給藥途徑;檢出率和可治率正在逐年提高。目前胰腺癌的治愈性后者主要包括以下幾個(gè)方面:(1)通過細(xì)胞膜或胞漿與切除率和5年生存率不高,多數(shù)病例的腫瘤在就診時(shí)細(xì)胞核之間藥物攝入和外流改變使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度已屬晚期,化療就顯出其重要性。但是,在胰腺癌治療降低,即轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)的耐藥。常涉及MDR基因(MDR1)、過程中,化療效果始終不理想(2)。對(duì)于這點(diǎn)已經(jīng)引起MDR相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥蛋白(LRP)等;(2)細(xì)胞內(nèi)了多方的關(guān)注,中
3、外學(xué)者通過初步研究,發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞藥物的激活或滅活改變所引起的代謝耐藥,涉及谷胱本身對(duì)于抗癌藥物產(chǎn)生的耐藥性在其中扮演重要角甘肽(GSH)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)和P450家族等;色(3)?，F(xiàn)將諸多相關(guān)問題作簡(jiǎn)要綜述。(3)通過細(xì)胞內(nèi)藥物靶酶的水平改變或細(xì)胞內(nèi)酶與藥1.多藥耐藥物的親和力改變而導(dǎo)致的靶耐藥,涉及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TOPⅡ)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、微管蛋白等;(4)1.1定義 多藥耐藥(multidrug2resistance,MDR)是指在DNA損傷修復(fù)功能加強(qiáng),如甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶腫瘤化療中細(xì)胞對(duì)于一種化療藥物產(chǎn)生耐受
4、后,同時(shí)(6)(MGMT)升高等;(5)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的改變等。對(duì)于對(duì)其他同一或非同一類型的化療藥物也產(chǎn)生耐藥性。胰腺癌的MDR機(jī)制而言,關(guān)于細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,如P2MDR這種現(xiàn)象最早是在腫瘤化療中發(fā)現(xiàn)的,通常被描糖蛋白(P2gp)、MRP和LRP在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)流動(dòng),細(xì)胞內(nèi)藥述為在細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)這兩個(gè)不相關(guān)方面的同步的(4)物濃度改變和藥物分布等方面起到的重要作用相對(duì)研耐藥抵抗。(7)究比較多,已得到一定的證實(shí)。此外,胰腺癌細(xì)胞中1.2多藥耐藥作用機(jī)制初步研究 腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥本該凋亡的腫瘤細(xì)胞為何未凋亡,探討其發(fā)生原因及物的耐受一直是影響腫瘤治
5、療效果的難題,幾乎所有(5)其相應(yīng)耐藥的機(jī)制還在論證研究中。的實(shí)體腫瘤對(duì)化療的敏感性都不高。其中MDR是在眾多的MDR機(jī)制中最重要、研究相對(duì)透徹的當(dāng)腫瘤細(xì)胞免受藥物攻擊的重要的防御機(jī)制,耐藥的腫屬是MDR基因及其編碼的相關(guān)蛋白,即人類MDR1基瘤細(xì)胞往往伴發(fā)一系列的功能上、結(jié)構(gòu)上的變化。最因的高表達(dá),及其編碼的膜P2gp量的增加。由MDR1/為典型的表現(xiàn)是細(xì)胞內(nèi)藥物聚集下降,泵出增多。P2gp介導(dǎo)的MDR已在臨床實(shí)踐中得到了證實(shí)。至于臨床上將MDR分為原發(fā)性(固有的)和繼發(fā)性(獲其他MDR的細(xì)胞機(jī)制理論相關(guān)文獻(xiàn)極少,在胰腺癌方得的)耐藥兩種
6、。前者是指腫瘤細(xì)胞從最初就表現(xiàn)出面的研究尚屬于空白。因此本文將著重介紹轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)對(duì)抗腫瘤藥物的低反應(yīng)性;后者是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一些的MDR機(jī)制和胰腺癌方面的聯(lián)系?？鼓[瘤藥物起初表現(xiàn)敏感,但是當(dāng)一段時(shí)間暴露后就2.多藥耐藥性及其基因家族又表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)牡头磻?yīng)性。這兩種耐藥在胰腺癌的化2.1多藥耐藥基因/P2糖蛋白療過程中都可以出現(xiàn),但是它們的機(jī)制卻都不明確。2.1.1多藥耐藥基因(MDR1)1976年Juliano與Ling收稿日期:2003-05-17首先觀察到具有MDR表型的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞內(nèi)藥?1995-2005TsinghuaTongfang
7、OpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.·70·國(guó)外醫(yī)學(xué)外科學(xué)分冊(cè)物積聚發(fā)生障礙,并證實(shí)其細(xì)胞膜上有一種分子量為如腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、大小腸上皮細(xì)胞、腎近曲小管、肝170000的糖蛋白的過度表達(dá),此耐藥細(xì)胞對(duì)藥物的攝細(xì)胞的膽管面、胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞及大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)入與親代細(xì)胞無差異,而藥物外排能力卻明顯增加。胞等。因此認(rèn)為P2gp并非一種異常蛋白,而具有一定研究發(fā)現(xiàn)耐藥性的產(chǎn)生是由于細(xì)胞膜P2gp的作用,研的生理功能,可能與各種保護(hù)屏障有關(guān)。MDR1基因究者成功的克隆了P2gp編碼基因,即MDR1。及P2gp可能
8、在細(xì)胞的防御功能中起主要作用,當(dāng)毒物通過基因組分析發(fā)現(xiàn),人類的MDR相關(guān)基因有進(jìn)入細(xì)胞后,P2gp可將這些毒物排除,使細(xì)胞免受損MDR1和MDR2兩種;鼠有mdr1/mdr2/m
