腫瘤治療進(jìn)展、免疫治療、cart說(shuō)課材料.ppt

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1、癌癥治療發(fā)展史及最新進(jìn)展主講：趙昕20160517癌癥領(lǐng)域的兩位頂尖人物DouglasHanahan教授和RobertWeinberg教授在2000年出版的《Cell》雜志上聯(lián)名發(fā)表了一篇綜述文章《癌癥的標(biāo)志》（HallmarksofCancer），提出了癌癥的單克隆理論。這篇文章認(rèn)為，所有惡性腫瘤均開(kāi)始于一個(gè)「叛逆細(xì)胞」（RenegadeCell），這個(gè)細(xì)胞因?yàn)榛蛲蛔兌邆淞?大特征，分別是刺激自己無(wú)限生長(zhǎng)、不理會(huì)其他禁令、逃避細(xì)胞自殺機(jī)制、躲過(guò)染色體端粒長(zhǎng)度對(duì)細(xì)胞分裂次數(shù)的限制、發(fā)展出一套血液供應(yīng)系統(tǒng)以維持自己的生長(zhǎng)，以及具備入侵到其他組織中去的能

2、力。背景介紹但是，自這篇文章發(fā)表后不久后就有人發(fā)現(xiàn)，腫瘤里的癌細(xì)胞不都是來(lái)自同一個(gè)克隆，而是包含各種不同種類的癌細(xì)胞。這些癌細(xì)胞除了源于基因突變以外，還包括基因重組、片段缺失和DNA甲基化等各種方式。更重要的是，腫瘤當(dāng)中甚至不光有癌細(xì)胞，還混有大量健康細(xì)胞，所有這些細(xì)胞一起構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的微環(huán)境，甚至體內(nèi)的微生物也會(huì)參與進(jìn)來(lái)，共同構(gòu)建了一個(gè)適合腫瘤生長(zhǎng)的復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。背景介紹在此基礎(chǔ)上有人提出，腫瘤的發(fā)生和成長(zhǎng)完全符合達(dá)爾文提出的自然選擇理論，是一個(gè)不斷進(jìn)化的過(guò)程。具體來(lái)說(shuō)，人體內(nèi)的所有細(xì)胞就像是一個(gè)個(gè)單獨(dú)的生命，隨時(shí)發(fā)生各種基因變異，這些變異賦予這些

3、細(xì)胞不同的性狀，這些性狀在體內(nèi)被選擇，分裂速度越快，同時(shí)又越善于逃避免疫監(jiān)督的細(xì)胞便越有機(jī)會(huì)活下來(lái)，最終成為癌細(xì)胞。與“進(jìn)化論”如出一轍，這個(gè)過(guò)程不斷地重復(fù)，癌細(xì)胞逐漸獲得了一個(gè)又一個(gè)獨(dú)特的性狀，數(shù)量越來(lái)越多，腫瘤越長(zhǎng)越大，就像某個(gè)物種被大自然選擇一樣。對(duì)抗癌癥方法層出不窮“聰明的”癌細(xì)胞癌癥治療發(fā)展史早期憑經(jīng)驗(yàn)做手術(shù)切除癌組織（只能用于尚未擴(kuò)散的實(shí)體腫瘤）放療、化療（見(jiàn)效快、殺敵一千自損八百）抗癌靶向藥物（作用位點(diǎn)專一，但造價(jià)高、適應(yīng)癥窄、耐藥性）免疫治療（利用人體自身的免疫系統(tǒng)去對(duì)付癌細(xì)胞）從1970年起，第一個(gè)致癌基因（Oncogene）被科學(xué)家發(fā)

4、現(xiàn)。這個(gè)基因一旦被激活，就會(huì)讓正常細(xì)胞的分裂失去控制，成為癌細(xì)胞。在1984年，第一個(gè)腫瘤抑制基因（TumorSuppressorGene）被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。自從找到了致癌基因和腫瘤抑制基因，就相當(dāng)于找到了癌細(xì)胞和健康細(xì)胞的不同之處。這對(duì)開(kāi)發(fā)出只針對(duì)癌細(xì)胞，同時(shí)又不會(huì)傷害健康細(xì)胞的抗癌靶向藥物奠定了基礎(chǔ)。抗癌靶向藥物癌癥治療發(fā)展史早期憑經(jīng)驗(yàn)做手術(shù)切除癌組織（只能用于尚未擴(kuò)散的實(shí)體腫瘤）放療、化療（見(jiàn)效快、殺敵一千自損八百）抗癌靶向藥物（作用位點(diǎn)專一，但造價(jià)高、適應(yīng)癥窄、耐藥性）免疫治療（利用人體自身的免疫系統(tǒng)去對(duì)付癌細(xì)胞）1.細(xì)胞因子治療（白介素、干擾素、腫

5、瘤壞死因子等）2.檢查點(diǎn)阻斷法（CheckpointBlockade）3.過(guò)繼免疫療法免疫治療方法背景：1984年，美國(guó)科學(xué)家SteveRosenberg曾用高劑量的白細(xì)胞介素激活病人的免疫系統(tǒng)，在一部分癌癥病人身上獲得了成功。與此同時(shí)也有人嘗試用干擾素來(lái)激活免疫系統(tǒng)，同樣有少數(shù)癌癥病人獲益。從此基礎(chǔ)學(xué)家進(jìn)行了各種大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了很多與癌癥相關(guān)的細(xì)胞因子，為癌癥與免疫之間的聯(lián)系奠定了基礎(chǔ)。CoussensLM,WerbZ.Inflammationandcancer.Nature,2002，420:960-867WangY,LiG,ZhengGG,etal

6、.DetectionandsequencinganalysisofIL-18expressioninJ6-1leukemiccells.LeukRes.2001,25:273-.2741.細(xì)胞因子治療1996年，美國(guó)免疫學(xué)家JamesAllison教授發(fā)現(xiàn)CTLA-4蛋白和其他免疫活性分子不一樣，被激活后反而抑制了T細(xì)胞的活性。（1996，science）日本京都大學(xué)的本庶佑教授于1992年在T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)具有剎車的蛋白質(zhì)，取名為PD-1。之后，美籍華裔科學(xué)家陳列平教授于1999年發(fā)現(xiàn)了和PD-1配對(duì)的受體蛋白，取名PD-L1。發(fā)現(xiàn)當(dāng)PD-1和P

7、D-L1發(fā)生特異性結(jié)合后，T細(xì)胞便會(huì)啟動(dòng)自殺程序。藥物研發(fā)：雖然黑色素瘤病人極少，但名為Ipilimumab的CTLA-4抗體作為當(dāng)時(shí)治療黑色素瘤晚期唯一有效藥，在2013年一年的銷售額高達(dá)9.6億美元。另外一些制藥廠也把注意力放到了PD-1/PD-L1通路上，至少有幾十種針對(duì)這一通路的單抗藥物正在研發(fā)的過(guò)程中。（2013年底出版的《science》將這類基于「檢查點(diǎn)阻斷」的腫瘤免疫治療藥物評(píng)為年度十大科學(xué)突破的首位，引起了廣泛關(guān)注。）2.檢查點(diǎn)阻斷（CheckpointBlockade）原理：adoptivecelltransfertherapy（AC

8、T），是指從腫瘤患者中分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行修飾、擴(kuò)增和功能鑒定，然后向患