血腦屏障

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blood-brainbarrier(BBB)第四組梁覺仁倪春旭黎爾豪

1血腦屏障現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)血腦屏障結(jié)構(gòu)介紹血腦屏障作用血腦屏障通透性跨越血腦屏障文獻(xiàn)來源引言

2血腦屏障現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)19世紀(jì)末,德國(guó)細(xì)菌學(xué)家Ehrlich發(fā)現(xiàn)注入機(jī)體的染料可以將全身所有器官染色,卻獨(dú)獨(dú)不能將大腦染色。后來他的一個(gè)學(xué)生Goldman繼續(xù)了這個(gè)實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)將染料注入腦髓液中,只有大腦被染色而其他器官不被染色,由此Goldman正式提出了血腦屏障(bloodbrainbarrierBBB)的概念。直到20世紀(jì)60年代,電子顯微鏡的研究才揭示了血腦屏障的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

3血腦屏障：是血液與腦組織間的一種特殊屏障，它主要由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其間的緊密連接,毛細(xì)血管基底膜及嵌入其中的周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等形成的膠質(zhì)膜。

4血--腦屏障模式圖血--腦屏障電鏡圖

5主要結(jié)構(gòu)--緊密連接主要組成1.跨膜蛋白2.胞質(zhì)附著蛋白(緊密連接支持結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ))3.細(xì)胞骨架蛋白(維持緊密連接的穩(wěn)定)

6主要結(jié)構(gòu)--內(nèi)皮細(xì)胞腦血管內(nèi)皮細(xì)胞與其他組織內(nèi)皮細(xì)胞的主要區(qū)別在于前者具有復(fù)雜的緊密連接和豐富的線粒體,但缺少跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的質(zhì)膜小泡(plasmavesicle)以及缺乏細(xì)胞孔。另外,腦血管細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞的胞膜上含有一些特殊蛋白:堿性磷酸酶、r-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、糖轉(zhuǎn)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等。以上結(jié)構(gòu)是腦血管內(nèi)皮細(xì)胞特有的,它們對(duì)維持腦血管內(nèi)皮緊密連接功能具有重要作用。

7星形膠質(zhì)細(xì)胞脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中呈星形的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，支持腦血屏障腦血管的超微結(jié)構(gòu)研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞環(huán)腦血管現(xiàn)象，是腦血管的一個(gè)獨(dú)有的特點(diǎn)。大量事實(shí)表明:星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)EC有極大的影響,對(duì)BBB的維持有著重要的作用。

8基膜基膜主要組成IV型膠原層連蛋白內(nèi)肌動(dòng)蛋白纖維連接蛋白一些糖蛋白等研究發(fā)現(xiàn)IV型膠原可以直接與層連蛋白,也可以通過內(nèi)肌動(dòng)蛋白與層連蛋白連接,形成聚合體網(wǎng)同時(shí),纖維連接蛋白可將基膜與周圍組織以及細(xì)胞外間質(zhì)相連,基膜對(duì)BBB的屏障作用維持起著重要作用。另外,基膜對(duì)周圍細(xì)胞的生長(zhǎng)分化也起著調(diào)節(jié)作用,腦血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和分化就是星形膠質(zhì)細(xì)胞通過基膜來完成的。

9血腦屏障作用1.阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進(jìn)入腦組織的結(jié)構(gòu)2.減少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害3.保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定4.維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)

10血腦屏障通透性物質(zhì)通過血腦屏障的兩方面影響因素：物質(zhì)本身的性質(zhì)和狀態(tài)血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能。

11物質(zhì)的親脂性與親水性細(xì)胞膜是以類脂為基礎(chǔ)的雙分子層結(jié)構(gòu)，物質(zhì)的極性與親脂性之間呈負(fù)相關(guān)。在藥物學(xué)上應(yīng)用這一原理，可以把某些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物進(jìn)行化學(xué)修飾，降低其極性，增強(qiáng)其親脂性，使其能更迅速地透過血腦屏障，從而提高藥物的療效。例如把巴比妥轉(zhuǎn)變?yōu)楸桨捅韧锥岣叽呙咚幍男Ч?/p>

12與血漿蛋白的結(jié)合程度血漿中許多化合物是與血漿蛋白結(jié)合的。小分子化合物如激素，與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合后就不容易透過血腦屏障，因此無從發(fā)揮其生理效應(yīng)；必須待其游離以后才能通過屏障發(fā)揮其效應(yīng)。

13載體運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有多種載體蛋白，能將血中物質(zhì)運(yùn)出內(nèi)皮細(xì)胞。載體蛋白有較高的選擇性，一種載體蛋白常只能轉(zhuǎn)運(yùn)一種物質(zhì)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性載體蛋白，可使一些難于通過血腦屏障的物質(zhì)順利轉(zhuǎn)運(yùn)迅速入腦

14生物轉(zhuǎn)化作用某些物質(zhì)在通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)將遭受到胞漿內(nèi)酶系統(tǒng)的作用而被破壞，所以即使能進(jìn)入毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的物質(zhì)也不一定都能通過血腦屏障而進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有單胺氧化酶(MAO)可使屬于單胺類的神經(jīng)遞質(zhì)(如兒茶酚胺，5－羥色胺等，見后)氧化分解，又γ－氨基丁酸(GABA)雖然可被腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝入，但卻又遭受細(xì)胞內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶的作用而被破壞，如果用β－氨基乙酸抑制該酶則GABA是可以進(jìn)入腦組織的。腦毛細(xì)血管壁內(nèi)的這種生物轉(zhuǎn)化作用加強(qiáng)了血腦屏障的屏蔽功能，使腦組織的內(nèi)環(huán)境免受血液中化學(xué)成份驟然變動(dòng)的影響

15發(fā)育的影響新生兒血腦屏障發(fā)育不全，通透性較高。正在迅速生長(zhǎng)的腦組織對(duì)某些積極進(jìn)行代謝的物質(zhì)攝取率大增，這可能是由于轉(zhuǎn)運(yùn)本身加快，也可能是由于代謝物的高轉(zhuǎn)換率所致。人群中兒童期容易發(fā)生核黃疸、腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

16病理情況下血腦屏障通透性變化中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病常引起血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的劇烈變化。如新生兒核黃疸河血管性腦水腫。使腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接開放，屏障的通透性顯著提高以致血漿白蛋白(分子量69000)這樣的大分子物質(zhì)都可通過屏障。嚴(yán)重腦損傷導(dǎo)致血腦屏障的嚴(yán)重破壞，使血清蛋白也可通過屏障進(jìn)入腦組織。電離輻射、激光和超聲波都可使血腦屏障的通透性增加

17跨越血腦屏障

18跨越血腦屏障1.高滲性BBB開放法該方法最早是20多年前由神經(jīng)外科專家Edward建立的,他將糖溶液由頸動(dòng)脈注入人體,這樣腦毛細(xì)血管存在高濃度的糖,迫使其吸收周圍內(nèi)皮細(xì)胞的水,使內(nèi)皮細(xì)胞收縮從而造成細(xì)胞間的間隙,這個(gè)效應(yīng)可以持續(xù)20～30分鐘,在此期間,那些正常情況下不能通過血腦屏障的分子就可以進(jìn)入大腦內(nèi)了。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,與頸動(dòng)脈沒有注入糖溶液的對(duì)照相比,該方法將藥物傳遞到腦的效率是前者的10—100倍。

192.轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白輔助進(jìn)入法一些研究者正嘗試?yán)脙?nèi)皮細(xì)胞膜上的一些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來輔助藥物進(jìn)入。Banks認(rèn)為最近幾年人們所知的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的數(shù)量增長(zhǎng)的很快,這使得利用它們攜帶藥物跨越血腦屏障成為可能,并認(rèn)為“BBB不再是一堵墻而是一扇門?！崩棉D(zhuǎn)運(yùn)蛋白輔助藥物進(jìn)入大腦的策略最大的優(yōu)點(diǎn)是它的通用性。理論上所有的藥物都可以通過此法進(jìn)入大腦。但是這種方法也有一定的缺點(diǎn)。Kreuter認(rèn)為利用這種方法傳遞藥物的劑量是有限的,因?yàn)檗D(zhuǎn)運(yùn)蛋白的數(shù)量和其所能輔助進(jìn)入細(xì)胞的蛋白數(shù)量是有限的,另外,每一個(gè)抗體上所能連接的蛋白的數(shù)量也是有限的。對(duì)于只需低劑量就可以發(fā)揮作用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子而言,用這種方法是合適的,但對(duì)那些需要高劑量才能發(fā)揮作用的藥物而言,這種方法可能并不適用。

203.納米粒法科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)納米粒也可以用于攜帶藥物進(jìn)入大腦。納米粒是指粒徑為10～1000nm的聚合物膠體給藥體系。Kreuter用納米粒將阿霉素帶入到帶有腦腫瘤的家兔腦中,治愈了40%的家兔,這些家兔在未給藥的情況下,10—20天就死亡了,而在注入納米粒六個(gè)月后,家兔的腫瘤消失了,僅留下了一些疤痕。雖然在納米粒是如何穿越血腦屏障的問題上,科學(xué)家們的意見并不一致。Pardridge認(rèn)為,納米粒以松弛內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接或溶解內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜的方式破壞血腦屏障而進(jìn)入腦細(xì)胞;而Kreuter等根據(jù)他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻認(rèn)為納米粒在進(jìn)入細(xì)胞時(shí)并未破壞血腦屏障。但是科學(xué)家們一致認(rèn)為納米粒在攜帶藥物進(jìn)入腦細(xì)胞方面有良好的前景。

21文獻(xiàn)來源胡宇飛老師的課件http://tea.scau.edu.cn/huyufei/2011.html血腦屏障的研究進(jìn)展朱明啟　綜述,趙寶東　審?！渡幕瘜W(xué)》2003年23卷3期跨越血腦屏障2008年6月中華中醫(yī)藥學(xué)刊第26卷　第6期http://osun.org《醫(yī)用生物化學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，北京，1977。W．F．Ganong，ReviewofMedicalPhysiology，10thed.，LangeMedicalPublications，California，1981．陳興洲,陸兵勛,石向群,等1大鼠大腦中動(dòng)脈暫時(shí)性閉塞后腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[J]1中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,1998,15(4):195–1971

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