肝豆?fàn)詈俗冃詐pt醫(yī)學(xué)課件

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1、肝豆?fàn)詈俗冃远x肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration）又稱Wilson?。╓ilson’sdisease,WD)。常染色體隱性遺傳病，是由ATP7B（編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶）基因突變導(dǎo)致機體銅代謝異常，過量的銅沉積在肝臟和腦等組織中所引起一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。臨床上表現(xiàn)為進行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K-F環(huán)）等。發(fā)病率約為（5~30)/100萬。以兒童和青少年發(fā)病為主，是常見的遺傳性肝病之一。大多數(shù)限于同

2、胞一代發(fā)病或隔代遺傳，罕見連續(xù)性兩代發(fā)病。機制每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由胃腸道吸收入血（考慮主要為十二指腸與近段小腸），多余部分主要通過膽汁隨糞便排出，微量銅從尿及汗液中排出體外。銅轉(zhuǎn)運蛋白CTR1是轉(zhuǎn)運銅入腸上皮細胞的主要功能蛋白，對Cu+有高親和力。銅在細胞質(zhì)由P型ATP酶家族成員之一的ATP7A蛋白通過囊泡運輸形式跨過基底外側(cè)膜轉(zhuǎn)運入組織間液和質(zhì)膜毛細血管，而后進入門靜脈系統(tǒng)。在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運送至肝臟。在高爾基體外側(cè)銅藍蛋白前體獲得WD基因編碼的ATP7B蛋白傳遞的銅離子，成為成熟的銅藍蛋

3、白，從肝細胞分泌到血循環(huán)。銅藍蛋白是一種亞鐵氧化酶，主要在肝臟合成。正常人血清銅中，約95%為銅藍蛋白，其余主要與白蛋白、氨基酸等疏松結(jié)合，少量游離銅存在（不超過10-18-10-13mmol/L）。在人體各臟器中也多以銅藍蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。銅藍蛋白還是一種急性期反應(yīng)蛋白，在炎癥、感染、外傷時可以升高。機制ATP7B基因突變，ATP7B功能異常--銅藍蛋白合成的減少及通過膽汁排銅的障礙導(dǎo)致WD患者的銅代謝呈正平衡狀態(tài)。由于銅藍蛋白的合成減少，與白蛋白疏松結(jié)合的銅顯著增加，銅易于彌散到組織，主要沉積于中樞神經(jīng)系

4、統(tǒng)、肝臟、腎臟、角膜等處(基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)含銅量為正常量的10倍，肝臟、腎臟、胰臟等器官含銅量為正常量的7～10倍)。引起各臟器形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞與功能改變。與此同時，肝細胞溶酶體無力將銅分泌入膽汁，而從腎小球濾過大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。體內(nèi)過量的銅可以對多種酶產(chǎn)生抑制作用，另外，銅離子能產(chǎn)生大量的自由基直接損害細胞膜、細胞內(nèi)的蛋白及核酸等物質(zhì)，導(dǎo)致組織器官的功能異常。機制臨床表現(xiàn)起病多在5-35歲，在20歲以前尤其是青春期發(fā)病者居多。目前報道的病例從1歲多到72歲都有。男稍多于女，同胞中常有同

5、病患者。一般病起緩漸，臨床表現(xiàn)多種多樣。肝臟受損起?。s42%，平均年齡11歲），神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病（約35%，平均年齡約20歲）。約40-50%患者病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，角膜K-F環(huán)出現(xiàn)在幾乎所有表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的WD患者及約55-70%的肝型WD患者。銅代謝異?？梢杂绊懭矶鄠€器官系統(tǒng)的功能，如造血系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等，可表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)炎、自發(fā)性骨折、不孕癥、習(xí)慣性流產(chǎn)、繼發(fā)性閉經(jīng)、低甲狀旁腺血癥、心率不齊等。少數(shù)病例以急性溶血性貧血、皮下出血、鼻出血、關(guān)節(jié)病變、腎損害及精神障礙為

6、首發(fā)癥狀。肝臟癥狀肝臟是WD最主要也是最早受累的器官。大約80%患者發(fā)生肝臟癥狀，尤其是亞洲患者。兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀。肝型WD分型：1、亞臨床型（無癥狀型、血清轉(zhuǎn)氨酶升高型）；2、急性或慢性肝炎型；3、肝硬化型（代償或失代償）。4、暴發(fā)性肝衰竭型（伴或不伴溶血性貧血）。分?jǐn)?shù)越高預(yù)后越差，分?jǐn)?shù)>11分者需行肝移植治療神經(jīng)系統(tǒng)癥狀臨床上突出表現(xiàn)為錐體外系病征。其他可有皮質(zhì)功能、小腦功能損害。1、震顫2、肌張力障礙3、構(gòu)音障礙和吞咽困難4、不自主運動5、精神癥狀和認(rèn)知功能障礙癥狀常緩慢發(fā)展，可有階段性緩解或加重，亦有進展

7、迅速者，特別系年輕患者。眼部損害K-F環(huán)是本病最重要的體征，由銅沉積于角膜后彈力層所致。在角膜邊緣(角膜與鞏膜交界處)寬約1.3mm的棕黃或綠褐色色素環(huán)，絕大多數(shù)見于雙眼，個別見于單眼。95~98%的患者具有此環(huán)，故為本病重要體征。大多出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時就可發(fā)現(xiàn)此環(huán)。但7歲以下患兒此環(huán)較少見。少數(shù)患者可出現(xiàn)晶狀體混濁、白內(nèi)障（約有17%未經(jīng)治療的WD患者出現(xiàn)白內(nèi)障，特征是呈向日葵樣分布）、暗適應(yīng)下降及瞳孔對光反應(yīng)遲鈍等。K-F環(huán)其他腎：以腎病為首發(fā)癥狀占3-13%，WD患者具有腎臟癥狀約占27.7%。因銅在腎臟沉積在近端腎小管、

8、腎小球，致腎小管重吸收功能障礙，可出現(xiàn)腎性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿等。少數(shù)可發(fā)生腎小管性酸中毒，可致腎性佝僂病等。骨骼肌癥狀：銅沉積在骨骼、骨膜以及腎損害導(dǎo)致骨代謝障礙有關(guān)。骨關(guān)節(jié)損害：最常見關(guān)節(jié)酸痛，其他還有僵硬、紅腫、關(guān)節(jié)變形、病理性骨折等；肌肉癥狀：肌無力、肌痛、肌萎縮。皮膚：