《肝豆?fàn)詈俗冃浴稰PT課件

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1、肝豆?fàn)詈俗冃訦epatolenticulardegeneration，HLDWilson病WD定義是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。1912年由Wilson首先報道和描述。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K－F環(huán)）。病因及發(fā)病機制正常人從腸道吸收入血的銅大部分先與白蛋白疏松結(jié)合，然后進(jìn)入肝細(xì)胞。在肝細(xì)胞中，銅與α－2球蛋白牢固結(jié)合成銅藍(lán)蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP具有氧化酶的活性，因呈深藍(lán)色而得名。循環(huán)中的銅90％～95％結(jié)合在CP上，約70％CP存在于血液中

2、，其余部分存在血管外。銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。剩余的銅通過膽汁、尿液和汗液排出體外。WD基因有多種突變型，常涉及P類ATP結(jié)合區(qū)。由于90％以上患者血清CP量明顯減少，而生化研究表明，肝內(nèi)前銅藍(lán)蛋白含量和結(jié)構(gòu)均正常，表明肝內(nèi)合成的前銅藍(lán)蛋白與銅結(jié)合存在障礙，因而認(rèn)為CP合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷。其它因素入膽道排銅障礙、細(xì)胞內(nèi)異常蛋白存在、溶酶體缺陷也可能起一定作用。由于銅不能與銅結(jié)合蛋白結(jié)合，過量銅沉積在肝、腦、腎和角膜等組織而致病。病理WD呈特殊分布的組織病理學(xué)改變，主要累及肝、腦、腎、角膜等處。肝臟外表及切面均可見大小不等的結(jié)節(jié)或假小葉，病變明顯者像壞死后性肝硬化，肝細(xì)胞

3、常有脂肪變性，并含有銅顆粒。電鏡下可見肝細(xì)胞內(nèi)線粒體變致密，線粒體嵴消失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)斷裂。腦部以殼核最明顯，其次為蒼白球及尾狀核，大腦皮質(zhì)亦可受侵。角膜邊緣后彈力層及內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)，有棕黃色的細(xì)小顆粒沉積。臨床表現(xiàn)青少年期起病,少數(shù)可持至成年期,發(fā)病年齡4~50歲.以肝臟癥狀起病者平均年齡約11歲,以神經(jīng)癥狀起病者平均年齡約19歲,若未經(jīng)治療最終都會出現(xiàn)肝臟和神經(jīng)損害癥狀。起病多較緩慢，少數(shù)可由于外傷、感染或其他原因而呈急性發(fā)病。1、神經(jīng)癥狀突出表現(xiàn)是錐體外系癥狀，舞蹈樣或手足徐動樣動作，肌張力障礙，靜止性、意向性和姿勢性震顫，肌強直，運動遲緩，構(gòu)音障礙，吞咽困難，屈曲姿勢及慌張步態(tài)。20歲以前

4、起病常以肌張力障礙、帕金森綜合癥為主；年齡更大者常表現(xiàn)震顫、舞蹈樣或投擲樣動作。此外可有廣泛的神經(jīng)損傷：皮質(zhì)功能損傷，智力減退、思維遲鈍、情感行為性格異常，情緒失控，晚期可有器質(zhì)性精神病癥狀。小腦損傷，共濟失調(diào)和語言障礙。錐體系損傷，腱反射亢進(jìn)、病理征和假性球麻痹。下丘腦損傷，肥胖、持續(xù)高熱及高血壓。少數(shù)患者可有癲癇。2、肝臟癥狀約80％患者發(fā)生。大多表現(xiàn)非特異性慢性肝病癥狀群，如倦怠、無力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功亢進(jìn)、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血及肝昏迷。10％～30％WD患者發(fā)生慢活肝。少數(shù)患者表現(xiàn)無癥狀性肝、脾腫大，或轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高而無任何肝癥狀。肝臟

5、損傷還可使體內(nèi)激素代謝異常，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂。極少數(shù)患者以急性肝衰竭和急性溶血性貧血起病，多于短期內(nèi)死亡。3、眼部癥狀K－F環(huán)是本病最重要的體征，95％～98％患者有K－F環(huán)。由于銅沉積在角膜后彈力層所致，絕大多數(shù)見于雙眼，個別見于單眼。有神經(jīng)癥狀時亦可見此環(huán)，位于角膜與鞏膜交界處，在角膜內(nèi)表面上，呈綠褐色或金褐色，寬約1.3mm，光線斜照時最清楚，早期需用裂隙燈。4、其它患者可有皮膚色素沉著，尤以面部及小腿伸側(cè)明顯。銅離子在近端腎小管和腎小球沉積，造成腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、多種氨基酸尿、尿酸尿、高鈣尿、蛋白尿等。少數(shù)患者可發(fā)生腎小管性酸中毒，產(chǎn)生骨質(zhì)疏松，骨和軟骨變性。輔助檢查1、血

6、清CP及銅氧化酶活性測定正常人CP值為0.26～0.36g／L，WD患者顯著降低，甚至為零。血清CP降低是診斷WD重要依據(jù)之一，但血清CP值與病情、病程及驅(qū)銅治療效果無關(guān)。血清銅氧化酶活性強弱與血清CP含量呈正比，故測定銅氧化酶活性可間接反映血清CP含量，其意義與直接測定血清CP相同。但應(yīng)注意血清CP降低還見于腎病綜合征、慢活肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合征、蛋白－熱量不足性營養(yǎng)不良。2、人體微量銅測定（1）血清銅：正常人血清銅為14.7～20.5μmol／L，WD患者90％降低。（2）尿銅：大多數(shù)患者24小時尿銅含量顯著增加，未經(jīng)治療時增加數(shù)倍至數(shù)十倍，服用排銅藥物后尿銅進(jìn)一步增加

7、，待體內(nèi)蓄積銅大量排出后，尿銅量又見降低，這些變化可作為臨床排銅藥物劑量調(diào)整的參考指標(biāo)。正常人尿銅排泄量小于50μg／24小時，未經(jīng)治療者多為200～400μg／24小時，個別高達(dá)1200μg／24小時。青霉胺負(fù)荷試驗：正常人和未經(jīng)治療患者口服青霉胺后，尿銅均增高，但患者比正常人更明顯。（3）肝銅量：是診斷WD的金標(biāo)準(zhǔn)。需經(jīng)肝穿刺檢查，絕大多數(shù)患者肝銅含量在250μg／g肝重以上（正常50μg／g