早老性癡呆疫苗的研究進展

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1、早老性癡呆疫苗的研究進展【關(guān)鍵詞】早老性癡呆；疫苗早老性癡呆又稱阿爾茨海默氏?。ˋD)，是一種以記憶力減退、認知功能障礙、行為異常為特征的腦退行性疾病。目前為止，AD的發(fā)病機制不完全清楚，也沒有很好的藥物治療。大多數(shù)研究者認為，β淀粉樣蛋白（Aβ）在腦內(nèi)的異常沉積是AD發(fā)病的關(guān)鍵，因此研究如何阻斷和延遲AD患者早期Aβ的聚積以及如何消除已形成的Aβ斑塊沉積成為治療AD的切入點。通過免疫學(xué)的方法減少和清除Aβ可能是治療AD的重要途徑，以Aβ作為免疫原制備疫苗來干預(yù)已成為治療AD的一個重要方向，本文介紹AD疫苗研究的最新進展?！　?/p>

2、1疫苗研制的理論基礎(chǔ)　　疫苗研制的理論依據(jù)來源于人們對AD病因及發(fā)病機制的認識。近年的研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境或基因突變導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白(APP)代謝異常，在神經(jīng)元細胞外淀粉樣蛋白沉積，形成早老性斑的中心，并造成神經(jīng)元損傷，大腦發(fā)生萎縮引起癡呆癥?！　￡P(guān)于AD的發(fā)病機制，目前普遍認為是Aβ病因?qū)W說。病理上AD表現(xiàn)為在神經(jīng)細胞之間出現(xiàn)大量的β淀粉樣纖維沉積，神經(jīng)細胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，伴有神經(jīng)細胞的死亡，神經(jīng)突觸和皮質(zhì)神經(jīng)細胞膽堿能受體丟失。Aβ是β分泌酶和γ分泌酶分解APP形成的。Aβ可聚集形成寡聚物以及Aβ衍生的擴散配體，它們

3、能快速地、高親和性地與突觸和細胞膜結(jié)合，引起鈣內(nèi)流和細胞凋亡〔1，2〕。Aβ也誘導(dǎo)脂質(zhì)的過氧化，產(chǎn)生自由基和反應(yīng)氧族，自由基和反應(yīng)氧族可導(dǎo)致細胞骨架和線粒體的解體，從而引起細胞凋亡〔3〕。Aβ致神經(jīng)細胞凋亡的作用還與它引起的微管相關(guān)蛋白(Tau)蛋白過磷酸化和半胱氨酸蛋白酶(caspase3)的活化有關(guān)。神經(jīng)原纖維纏結(jié)是神經(jīng)元異常集聚形成的不溶性復(fù)合物，主要由過磷酸化的細胞骨架蛋白Tau蛋白組成。Aβ誘導(dǎo)氧化應(yīng)激可激活一些激酶，這些激酶使微管蛋白磷酸化。由于Tau蛋白過磷酸化，影響Tau蛋白的結(jié)合和穩(wěn)定微管的能力，從而引起神

4、經(jīng)細胞凋亡〔4，5〕。由此可見，Aβ的生成并聚合成纖維沉積，繼而引起神經(jīng)細胞的損害是AD發(fā)生發(fā)展機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。從理論上分析，如果能抑制Aβ的沉積或促進Aβ的清除，有可能阻止AD的進展甚至逆轉(zhuǎn)其病理過程，通過免疫學(xué)的方法減少和清除Aβ在腦內(nèi)的沉積可能成為AD治療領(lǐng)域中的一條重要途徑〔6〕。　　2疫苗的種類　　2.1Aβ42多肽疫苗從老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)中分離出分子量4200的β淀粉樣肽表明它可能是一個重要的病因?qū)W因素〔7〕。105例59歲到109歲的衰老和癡呆癥病人的尸檢結(jié)果表明Aβ與衰老和癡呆密切相關(guān)〔8〕。因此最先研制的

5、疫苗是以Aβ蛋白作為免疫原制備的疫苗（AmyloidbetaprotEin,Aβ42疫苗）。這種疫苗是以合成全長Aβ142多肽為基礎(chǔ)，它可以刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，通過與Aβ抗原發(fā)生反應(yīng)，激活巨噬細胞等清除抗原抗體復(fù)合物，從而達到清除Aβ沉積的目的。Schenk(1999)首次實驗證明用Aβ疫苗免疫轉(zhuǎn)基因AD模型鼠(PDAPP)后，可以阻止6等以腺病毒載體編碼Aβ16作為免疫原誘導(dǎo)產(chǎn)生了針對Aβ蛋白的免疫反應(yīng)，與編碼粒細胞、巨噬細胞集落刺激因子的腺病毒載體同時給予可產(chǎn)生滴度更高的IgG1抗體，是一種抗炎癥的Th2型反應(yīng)

6、，免疫組化分析免疫小鼠腦內(nèi)無炎癥相關(guān)的病理改變；該抗體能與腦內(nèi)Aβ老年斑發(fā)生反應(yīng)，證明其有抗體活性，結(jié)果表明這種腺病毒載體編碼的11個Aβ16連接的肽段是一種更為安全的AD疫苗〔15〕。Maier和Lemere設(shè)計了一種只具有B細胞表位而無T細胞表位的Aβ免疫原，該免疫原在野生鼠和轉(zhuǎn)基因鼠內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了抗Aβ特異性抗體，但無Aβ特異性細胞免疫〔16，17〕。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計者選用4種小分子肽免疫原(分別名為R2xAβ115、2xAβ15、T1RAβ115、T1Aβ115)，與突變大腸桿菌熱穩(wěn)定腸毒素一起鼻內(nèi)免疫

7、野生鼠，誘導(dǎo)產(chǎn)生了高滴度的抗體；然后用R2xAβ115或2xAβ115免疫家族性AD鼠，誘導(dǎo)產(chǎn)生了高滴度的非炎癥性Th2型反應(yīng)(IgG1和IgG2b)，明顯減少了老年斑內(nèi)Aβ的負荷，降低了腦內(nèi)Aβ的水平，經(jīng)水迷宮等行為實驗證實2xAβ115免疫的DAPP鼠的記憶改善與抗Aβ抗體的滴度有關(guān)，提示該免疫原是一種有希望的AD疫苗〔18〕。Chackerian將Aβ短肽免疫原與病毒樣顆粒連接制備的疫苗免疫小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生了Aβ抗體反應(yīng)而無明顯的T細胞反應(yīng)〔19〕。2007年美國聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)公司成功研制了一種位點特異

8、性ThAD治療性疫苗（UBITh），該疫苗選用AβN末端114氨基酸短肽作為免疫原，與鋁佐劑和多聚CPG寡核苷酸聯(lián)合使用，可以刺激機體產(chǎn)生特異性抗體。該研究以健康豚鼠、人APP轉(zhuǎn)基因小鼠、成年雄性狒狒、成年雄性和雌性短尾猴為對象，體內(nèi)、體外試驗多參數(shù)評價療效及其安全性。在