早老性癡呆疫苗探究進(jìn)展

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1、早老性癡呆疫苗探究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】早老性癡呆；疫苗早老性癡呆又稱阿爾茨海默氏病（AD）,是一種以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、行為異常為特征的腦退行性疾病。目前為止，AD的發(fā)病機(jī)制不完全清楚，也沒有很好的藥物治療。大多數(shù)研究者認(rèn)為，B淀粉樣蛋白（AB）在腦內(nèi)的異常沉積是AD發(fā)病的關(guān)鍵，因此研究如何阻斷和延遲AD患者早期AB的聚積以及如何消除已形成的AB斑塊沉積成為治療AD的切入點(diǎn)。通過免疫學(xué)的方法減少和清除AB可能是治療AD的重要途徑，以AB作為免疫原制備疫苗來干預(yù)已成為治療AD的一個(gè)重要方向，本文介紹AD疫苗研究的最新進(jìn)展。1疫苗研制的理論基礎(chǔ)疫苗研制的理論依據(jù)來源于人

2、們對(duì)AD病因及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。近年的研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境或基因突變導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白（APP）代謝異常，在神經(jīng)元細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積，形成早老性斑的中心，并造成神經(jīng)元損傷，大腦發(fā)生萎縮引起癡呆癥。關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制，目前普遍認(rèn)為是AB病因?qū)W說。病理上AD表現(xiàn)為在神經(jīng)細(xì)胞之間出現(xiàn)大量的B淀粉樣纖維沉積，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，伴有神經(jīng)細(xì)胞的死亡，神經(jīng)突觸和皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞膽堿能受體丟失。AB是B分泌酶和V分泌酶分解APP形成的。AB可聚集形成寡聚物以及AB衍生的擴(kuò)散配體，它們能快速地、高親和性地與突觸和細(xì)胞膜結(jié)合，引起鈣內(nèi)流和細(xì)胞凋亡（1,2）。AB也誘導(dǎo)脂質(zhì)的過氧化，產(chǎn)生

3、自由基和反應(yīng)氧族，自由基和反應(yīng)氧族可導(dǎo)致細(xì)胞骨架和線粒體的解體，從而引起細(xì)胞凋亡〔3）。AB致神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用還與它引起的微管相關(guān)蛋白（Tau）蛋白過磷酸化和半胱氨酸蛋白酶（caspase3）的活化有關(guān)。神經(jīng)原纖維纏結(jié)是神經(jīng)元異常集聚形成的不溶性復(fù)合物，主要由過磷酸化的細(xì)胞骨架蛋白Tau蛋白組成。AB誘導(dǎo)氧化應(yīng)激可激活一些激酶，這些激酶使微管蛋白磷酸化。由于Tau蛋白過磷酸化，影響Tau蛋白的結(jié)合和穩(wěn)定微管的能力，從而引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡（4,5〕。由此可見，AB的生成并聚合成纖維沉積，繼而引起神經(jīng)細(xì)胞的損害是AD發(fā)生發(fā)展機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。從理論上分析，如果能抑制AB

4、的沉積或促進(jìn)AB的清除，有可能阻止AD的進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)其病理過程，通過免疫學(xué)的方法減少和清除AB在腦內(nèi)的沉積可能成為AD治療領(lǐng)域中的一條重要途徑（6）。2疫苗的種類2.1A042多肽疫苗從老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)中分離出分子量4200的B淀粉樣肽表明它可能是一個(gè)重要的病因?qū)W因素(7)。105例59歲到109歲的衰老和癡呆癥病人的尸檢結(jié)果表明AB與衰老和癡呆密切相關(guān)(8〕。因此最先研制的疫苗是以AB蛋白作為免疫原制備的疫苗(Amyloidbetaprotein,A342疫苗)。這種疫苗是以合成全長(zhǎng)AB142多肽為基礎(chǔ)，它可以刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體,通過與AB抗原發(fā)生反應(yīng)，激活

5、巨噬細(xì)胞等清除抗原抗體復(fù)合物，從而達(dá)到清除AB沉積的目的。Schenk(1999)首次實(shí)驗(yàn)證明用AB疫苗免疫轉(zhuǎn)基因AD模型鼠(PDAPP)后，可以阻止6w齡鼠淀粉樣蛋白的沉積以及神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良，對(duì)11w齡的老年鼠可以明顯縮小AD樣病變范圍和緩解其類似AD的病理過程(9〕。Janus和Morgan等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AB42疫苗減少PDAPP鼠腦內(nèi)老年斑及B淀粉樣沉積的同時(shí)，還逆轉(zhuǎn)了認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶障礙等行為上的改變〔10,11)。2002年英國(guó)愛爾蘭公司研制了一種命名為AN1792AD疫苗，I期臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯副反應(yīng)，但應(yīng)用于臨床II期試驗(yàn)時(shí)，約6%的受試病人出現(xiàn)了

6、腦膜腦炎而終止試驗(yàn)，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)腦血管周圍有CD4+或CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，提示與T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)有關(guān)，而與病人血清中的抗體水平無關(guān)(12,13)。鑒于此，最近有報(bào)道通過阻斷T細(xì)胞應(yīng)答所需的信號(hào)途徑來降低AB多肽疫苗引起的副作用〔14)。2.2AB短肽疫苗由于上述AB42多肽疫苗可引起T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)性腦膜腦炎，不少學(xué)者研究了AB多肽疫苗的結(jié)構(gòu)與免疫原性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)AB多肽疫苗具有T細(xì)胞和B細(xì)胞表位，而引起AB多肽疫苗副作用的主要是T細(xì)胞表位。為減輕AB多肽疫苗引起的副作用，有學(xué)者通過預(yù)先設(shè)計(jì)抗原表位來減小細(xì)胞免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。如Kim等以腺病毒載體

7、編碼AB16作為免疫原誘導(dǎo)產(chǎn)生了針對(duì)AB蛋白的免疫反應(yīng)，與編碼粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞集落刺激因子的腺病毒載體同時(shí)給予可產(chǎn)生滴度更高的IgGl抗體,是一種抗炎癥的Th2型反應(yīng)，免疫組化分析免疫小鼠腦內(nèi)無炎癥相關(guān)的病理改變；該抗體能與腦內(nèi)AB老年斑發(fā)生反應(yīng),證明其有抗體活性，結(jié)果表明這種腺病毒載體編碼的11個(gè)AB16連接的肽段是一種更為安全的AD疫苗（15〕。Maier和Lemere設(shè)計(jì)了一種只具有B細(xì)胞表位而無T細(xì)胞表位的AB免疫原，該免疫原在野生鼠和轉(zhuǎn)基因鼠內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了抗AB特異性抗體，但無AB特異性細(xì)胞免疫（16,17）。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)者選用4種小分子肽免疫原（分