卵巢早衰的中西醫(yī)病因研究進展

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1、卵巢早衰的中西醫(yī)病因研究進展【關鍵詞】卵巢早衰；病因　　卵巢早衰(prematureovarianfailure，POF)是指月經(jīng)初潮后到40歲之前發(fā)生的低雌激素和高促性腺激素狀態(tài)，為婦科常見的內(nèi)分泌疾病。近年發(fā)病率有逐年上升之趨勢，流行病學調查顯示其發(fā)生率為1%［1］。目前研究認為POF的發(fā)生主要與遺傳、免疫、代謝和環(huán)境等因素有關。　　1遺傳性因素有關家譜調查發(fā)現(xiàn)POF發(fā)病率在女性親屬中，有家族史的達100%，而散發(fā)性的僅為1%；由特定基因序列單元大量重復構成，長度在人類高度遺傳的端粒的缺失同衰老密切相關，且多出

2、現(xiàn)POF，說明POF具有較高的家族遺傳傾向。兩條結構正常的X染色體對維持卵泡正常的儲備至關重要，X染色體上的任何缺失都會引起卵巢功能衰竭［2］。目前研究發(fā)現(xiàn)，POF是一種由常染色體傳遞或X連鎖顯性限制性遺傳病，常伴有染色體重組、移位或單體性改變，X染色體和常染色體間的移位［3］，以及X染色體和常染色體數(shù)量和結構異常等。由于X染色體上各區(qū)段載有不同的基因，因此缺失或重組的部位不同決定著產(chǎn)生不同的癥狀，如X染色體Xp11和Xq13末端缺失常表現(xiàn)為完全性卵巢功能衰竭；Xp21和Xq24末端缺失常可導致嚴重的卵巢功能紊亂，

3、病人多表現(xiàn)為POF［4］。Marozzi等［5］提出導致POF的特定基因區(qū)段可能位于Xq的末端，即限定Xq26～q28之間，它們對卵巢發(fā)育和卵泡生成具有重要意義。Schlessinger等［6］研究發(fā)現(xiàn)，POF患者X常染色體第3位點上一轉錄因子FOXL2的缺失，可導致單倍體缺失而引起卵泡數(shù)量的減少。線粒體DNA的缺失可加速卵泡細胞凋亡，引起卵巢功能衰退。女性隨年齡增加，線粒體DNA缺失率逐漸上升，絕經(jīng)婦女則高達86.4%。缺失部位多在8649～13447位和8482～13460位［3］，直接影響線粒體呼吸鏈上主要酶

4、的轉錄、合成，使胞內(nèi)能量產(chǎn)生障礙，影響卵泡細胞的增殖和凋亡，終致卵巢功能衰竭?！　≡谝恍㏄OF病例中，發(fā)現(xiàn)一種X連鎖基因FMR1與特發(fā)性POF有關，但其分子機能還不清楚［7］。此外，維持卵巢始基卵泡數(shù)量所必需的Atm/ckit基因變異及其基因產(chǎn)物可引起始基卵泡的凋亡和數(shù)量減少；調節(jié)女性生育力和性細胞發(fā)育的候選基因DAZ-LI突變，以及由基因所致的突變抑制素(INH)結構和功能異常均可導致POF的發(fā)生?！　?免疫性因素　　據(jù)有關免疫學研究報道，部分POF患者存在有多種自身免疫性抗體或伴有自身免疫性疾病。Falsett

5、i等［8］發(fā)現(xiàn)生育后期發(fā)生POF的婦女體內(nèi)存在一種以上自身免疫抗體者占45%。Ishizuka等［9］認為抗核抗體與POF有著明顯的關聯(lián)。Falorni等［10］發(fā)現(xiàn)兼有Addison病的POF患者血清中類固醇細胞自身免疫標記物、17a-羥化酶自身抗體或細胞色素P450側鏈斷裂酶自身抗體大多陽性。　　研究發(fā)現(xiàn)在POF早期，產(chǎn)生自身抗體的B細胞(CD+5CD+19)增加，細胞毒性淋巴細胞(CD+8CD+57)減少，且細胞毒性淋巴細胞中ACAB的IgM產(chǎn)生活躍，據(jù)此提出卵巢的自身免疫缺陷是導致部分POF發(fā)生的病因［11

6、］。王文軍等［12］在對外周血T淋巴細胞亞群檢測時發(fā)現(xiàn)，POF及自然絕經(jīng)者體內(nèi)細胞免疫、補體水平相似：CD+8、CD+16T淋巴細胞數(shù)明顯升高，CD+4/CD+8比值明顯降低；補體C4顯著高于健康育齡婦女。表明POF患者的免疫調節(jié)、免疫應答均處于衰老狀態(tài)。而體內(nèi)存有自身免疫抗體的婦女，也有與此相似的現(xiàn)象，并且組織學觀察發(fā)現(xiàn)其卵巢明顯縮小，卵泡數(shù)量亦減少。有研究發(fā)現(xiàn)POF患者的原始卵泡、初級卵泡和生長卵泡的周圍有淋巴細胞和白細胞浸潤；在成熟卵泡中有漿細胞、T細胞、B細胞和NK細胞浸潤。這些免疫細胞可釋放細胞因子，損害

7、卵泡，加速卵泡的閉鎖。此外，卵巢間質中的淋巴細胞可產(chǎn)生白細胞移動抑制因子，利于循環(huán)中的淋巴細胞和白細胞更多地聚集在卵巢，加重對卵巢的損害［3］。王一峰等［13］研究發(fā)現(xiàn)，POF患者腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2水平降低，干擾素γ、抗卵巢抗體水平明顯升高，反映細胞因子在自身免疫性POF的發(fā)生中起重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性卵巢衰竭的患者，常同時患有多種自身免疫性疾病，最常見的為橋本氏甲狀腺炎，其他如Addison病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性的紅斑狼瘡、重癥肌無力、突發(fā)性血小板減少紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗胰島

8、素性糖尿病等，此外，先天性胸腺萎縮亦可有POF之表現(xiàn)?？梢姡颊呗殉驳腡細胞亞群改變和淋巴細胞漿細胞浸潤、以及針對卵巢抗原的循環(huán)自身抗體出現(xiàn)，均提示POF與免疫有關。　　3酶學缺陷半乳糖磷酸鹽尿苷轉移酶缺乏，使血清半乳糖升高，直接損害卵母細胞，其代謝產(chǎn)物對卵巢實質的損害及含有半乳糖的促性腺激素分子活性的改變也可致卵母細胞過早衰竭。卵巢17α-羥化酶缺陷而不能