淺談中藥新藥臨床及藥學(xué)研究用樣品的質(zhì)量控制

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1、淺談中藥新藥臨床及藥學(xué)研究用樣品的質(zhì)量控制【關(guān)鍵詞】中藥新藥；研究用樣品；質(zhì)量控制中藥新藥的臨床試驗(yàn)及藥學(xué)研究涉及多方面的內(nèi)容,需進(jìn)行大量的試驗(yàn)研究。通過(guò)這些研究獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù),以探索、了解和確認(rèn)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。對(duì)研究用樣品進(jìn)行良好的質(zhì)量控制,用質(zhì)量均一的樣品進(jìn)行研究是正確認(rèn)識(shí)藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的前提,也有利于對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行分析。筆者對(duì)目前中藥新藥的臨床試驗(yàn)及藥學(xué)研究用樣品在質(zhì)量控制方面的注意事項(xiàng)進(jìn)行初步分析和討論,供同行參考?！　?臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量控制　　臨床試驗(yàn)一般應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品；對(duì)于有效成分或有效部位制成的制劑,可

2、采用中試或中試以上規(guī)模的樣品[1]。臨床試驗(yàn)所用樣品與臨床前的藥效毒理研究用樣品相比,藥用物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)變化不大。在不同分期的臨床試驗(yàn)中,所用樣品的質(zhì)量原則上應(yīng)基本一致,并與以后大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量基本一致?！　?.1樣品的制備　　1.1.1Ⅰ期臨床試驗(yàn)　　按法規(guī)要求,應(yīng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)的主要有以下幾種情形：①處方中含有毒性藥材或無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料；②非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等臨床安全性擔(dān)憂；③有效成分制劑；④新的中藥注射劑[2]。這些新藥往往缺少人用歷史的參考或具有安全性擔(dān)憂,需要對(duì)新藥的耐受性進(jìn)行探索性研究。雖然Ⅰ期臨床試驗(yàn)的時(shí)間較早,制劑成型等工藝的細(xì)節(jié)還有可能

3、隨著生產(chǎn)規(guī)模的放大而調(diào)整,但所用樣品的工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)與大生產(chǎn)一致。　　1.1.2Ⅱ期臨床試驗(yàn)　?、蚱谂R床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)及制劑處方應(yīng)與大生產(chǎn)基本一致。為了滿足Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索給藥劑量的需要,可以制備多個(gè)規(guī)格(含生藥量不同)的樣品,并對(duì)多個(gè)規(guī)格的樣品進(jìn)行相應(yīng)研究,如成型工藝研究、加速穩(wěn)定性考察等。對(duì)傳統(tǒng)復(fù)方制劑而言,有一定的臨床應(yīng)用背景及中醫(yī)理論指導(dǎo),其劑量的確定有一定的依據(jù)。但對(duì)于有效成分及有效部位新藥而言,Ⅱ期臨床試驗(yàn)的目的就是探索最佳給藥劑量、適用人群及給藥方案等,往往需要采用含藥量不同的多種規(guī)格樣品進(jìn)行劑量探索研究。目前申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的中藥新

4、藥大多僅有一個(gè)規(guī)格,有時(shí)難以滿足臨床試驗(yàn)劑量探索的需要。此外,由于不同批次中藥制劑的質(zhì)量有一定的波動(dòng),如能采用多批次產(chǎn)品分別進(jìn)行臨床試驗(yàn),可以考察制劑質(zhì)量波動(dòng)對(duì)臨床安全性及有效性的影響?！　?.1.3Ⅲ期臨床試驗(yàn)　　該期臨床試驗(yàn)是確證性的研究,Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)及制劑處方均應(yīng)與大生產(chǎn)完全一致。應(yīng)該在生產(chǎn)工藝完全確定后,在與大生產(chǎn)一致的條件下生產(chǎn),以保證Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果能夠準(zhǔn)確反映大生產(chǎn)樣品的安全性及有效性。制備Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品的工藝路線及工藝參數(shù)等如需調(diào)整,應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究,并按補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)。　　1.2樣品的檢驗(yàn)　　　　臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量影響到

5、用藥的安全有效,需加強(qiáng)檢驗(yàn),保證質(zhì)量。資料顯示,某新藥在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的過(guò)程中,采用了不同批次的樣品,雖然Ⅱ期臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),但Ⅲ期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了較嚴(yán)重的不良反應(yīng),經(jīng)分析,發(fā)現(xiàn)Ⅲ期臨床用樣品的指標(biāo)成分含量顯著高于Ⅱ期臨床試驗(yàn)用樣品,不能排除因樣品中某些成分含量過(guò)高而帶來(lái)安全性問(wèn)題的可能[3]。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí),還應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)用樣品與毒理研究用樣品的質(zhì)量進(jìn)行比較分析。不同分期的臨床試驗(yàn)采用不同批號(hào)樣品的,需在開始臨床試驗(yàn)前,對(duì)樣品質(zhì)量的一致性進(jìn)行評(píng)估。臨床試驗(yàn)的不同階段以及多個(gè)中心之間所用樣品的質(zhì)量應(yīng)保持基本一致,并詳細(xì)說(shuō)明樣品的批號(hào)、制備工藝、原輔料

6、、樣品檢驗(yàn)結(jié)果等。　　1.3樣品的穩(wěn)定性　　當(dāng)新藥需要分階段進(jìn)行探索性臨床試驗(yàn)時(shí),可以用較短時(shí)間的穩(wěn)定性考察結(jié)果為臨床用樣品的穩(wěn)定性提供參考。如臨床用藥周期為1周,完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段性目標(biāo)所需時(shí)間為3個(gè)月,可以用1個(gè)月的加速穩(wěn)定性或3個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)支持規(guī)定包裝及貯存條件下3個(gè)月的有效期。此外,建議根據(jù)穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的包裝材料及貯存條件。當(dāng)臨床試驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí),應(yīng)關(guān)注樣品的有效期是否符合要求?！　?.4常見問(wèn)題　　新藥臨床試驗(yàn)中與樣品有關(guān)的常見問(wèn)題有：①樣品的制備工藝與生產(chǎn)不一致,臨床試驗(yàn)難以反映生產(chǎn)樣品的安全性及有效性；②不同期臨床試驗(yàn)或不同中

7、心臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量差異過(guò)大,給臨床療效及安全性的評(píng)價(jià)帶來(lái)困難；③臨床試驗(yàn)用樣品超出有效期；④安慰劑與試驗(yàn)藥品的外觀性狀相差較大,難以有效實(shí)施雙盲；⑤未根據(jù)臨床試驗(yàn)需要制備多種供選擇的規(guī)格?！　?.5其他　　臨床試驗(yàn)經(jīng)常用到安慰劑,理想的安慰劑應(yīng)在人體感觀能夠感受到的性狀方面盡可能與研究藥品一致。有人對(duì)中藥臨床試驗(yàn)對(duì)照用安慰劑的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究[4]。利用草藥粉、藥用輔料及食品添加劑等制成與受試藥物具有相似感官特征的安慰劑,并建立了一套評(píng)估系統(tǒng),檢測(cè)其形狀、溶解性、顏色等,并按事先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其味覺(jué)等感官特征進(jìn)行測(cè)評(píng),以保證