mtss1——候選的腫瘤轉移抑制基因

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1、MTSS1——候選的腫瘤轉移抑制基因【關鍵詞】MTSS1；MIM/MIMB；腫瘤轉移；抑制基因；細胞骨架；文獻綜述腫瘤是目前危害人類健康的頭號殺手。惡性腫瘤是威脅人類生命健康的主要疾病，其發(fā)病隱匿，死亡率高，但目前尚無徹底根治的有效方法。浸潤和轉移是惡性腫瘤的顯著特征，瘤細胞脫落從原發(fā)灶侵入周圍組織并向遠處轉移，是臨床抗腫瘤治療失敗和患者死亡的主要原因，因此對惡性腫瘤侵襲和轉移的研究成為目前腫瘤研究的關鍵所在。癌細胞浸潤和轉移過程極為復雜，大致可概括為以下過程:腫瘤血管的形成癌細胞從原發(fā)灶脫落與細胞外基質、基底膜發(fā)生黏附并降解穿越血管壁進入循環(huán)并到達遠處部位在繼發(fā)部位

2、不斷增殖形成轉移灶［1］。腫瘤轉移抑制基因（tumormetastasissuppressorgene）是指能抑制自發(fā)以及大體上可見的腫瘤轉移而對原發(fā)腫瘤生長無影響的一類基因，在轉移性病灶中常通過甲基化或轉錄翻譯后修飾等一系列機制表現(xiàn)為表達下調。腫瘤抑制基因發(fā)生基因突變后，在抑制腫瘤轉移的同時還可影響原發(fā)腫瘤的生長。目前只有nm23、KAI1、KISS1、MKK4、BrMS1符合該定義標準，其中最為明確的是nm23和KAI113E。某些基因在動物模型能抑制腫瘤轉移，但對原發(fā)腫瘤生長是否有影響仍不清楚，此類基因包括前列腺癌SseCK基因，黑色素瘤gelsolin、CD9、

3、CD63基因及結腸癌CSK(c．terminalSrekinase)基因［2］?？茖W家們一直致力于新的腫瘤轉移抑制基因的探索。2002年Lee等[3]在轉移的膀胱癌中發(fā)現(xiàn)MIM表達缺如，而在不轉移的膀胱癌中有表達，所以Lee等認為它是一個候選的腫瘤轉移抑制基因。然而后續(xù)的實驗證明,MIM是一個能與Gactin和Factin結合的支架蛋白，參與細胞骨架的組裝；還有報道顯示MIM參與肝癌的發(fā)生發(fā)展。對于MIM是否真的參與腫瘤的轉移抑制人們開始懷疑?，F(xiàn)就MTSS1的發(fā)現(xiàn)、基因的信息、MTSS1的重要結構域及其功能、MTSS1的生物學功能和其在腫瘤中的研究等方面對這一基因在

4、腫瘤中的作用進行綜述。1MTSS1的發(fā)現(xiàn)2002年Lee等［3］在研究膀胱癌的轉移機制時，應用改良的mRNA差異展示（differentialdisplay）技術，分析了從低度惡性到轉移的5種膀胱癌細胞系。在鑒別其基因表達的差異時，應用隨機引物5′AAAGCTGCGG擴增RNA分離出一個316bp大小的cDNA，它在RT4、5637、HT1376、T24等膀胱癌細胞系中表達，而在轉移的膀胱癌細胞系TccSuP中表達喪失。隨后應用Northern印跡（NorthernBlot）分析方法驗證了其在不同膀胱癌中的差異表達模式，因此將此基因命名為轉移抑制基因——Missingi

5、n13Metastasis（MIM）。該基因在多種組織包括脾、胸腺、前列腺、睪丸、子宮、結腸和外周血等中具有廣泛性的表達模式，但在具有轉移能力的乳腺癌細胞系（SkBr3）或轉移的膀胱癌細胞系(LNCaP,PC3)中均不表達。對其序列分析發(fā)現(xiàn)，這個基因與KIAA0429（GenBankaccession#NM014751）有100%的同源(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)，編碼5.3kb的轉錄本（在睪丸組織中表達2.0kb的轉錄產(chǎn)物），NM014751核酸序列包含1068nt的開放閱讀框（openreadingframe，OFR）,預測有

6、38KDa356aa大小的蛋白產(chǎn)物。蛋白同源性分析發(fā)現(xiàn)它含有1個prolinerich區(qū)和1個Gactin結合結構域WH2(thewikottaldrichsyndromeproteinhomology2motif)。WH2基序參與了Gactin的結合，Lee等認為MIM可能通過WH2結構域參與細胞骨架的組裝，這可能引起腫瘤細胞轉移與侵襲能力增加。進化上MIM在小鼠、秀麗線蟲、果蠅中保守。2003年Mattila等［4］通過同源性比對分析發(fā)現(xiàn)鼠的MIM（mMIM)與人的MIM在氨基酸水平有96%的同源性，同時發(fā)現(xiàn)MIM在小鼠發(fā)育中的心臟、骨骼肌和中樞神經(jīng)系

7、統(tǒng)有強表達，mMIM與肌動蛋白結合調控肌動蛋白纖維的組裝。作者認為其他含有WH2結構域的蛋白（WASP、Scar、WIP/verprolin）參與肌動蛋白細胞骨架信號，因此他們認為MIM可能也是細胞骨架組裝與細胞信號通路之間的橋梁。2003年Woodigs等［5］報道了一個759aa的蛋白質MIM13B，其C端有356aa與MIM一致，或者說MIM是MIMB小的變異體。鼠的MIM同源者mMIM定位在胞質中。MIMB和mMIM通過WH2結構域結合Gactin調控肌動蛋白的組裝，MIM調控細胞骨架的動態(tài)可以參與細胞及細胞間基質相