mtss1——候選的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因

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1、MTSS1——候選的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因【關(guān)鍵詞】MTSS1；MIM/MIMB；腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制基因；細(xì)胞骨架；文獻(xiàn)綜述腫瘤是目前危害人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手。惡性腫瘤是威脅人類(lèi)生命健康的主要疾病，其發(fā)病隱匿，死亡率高，但目前尚無(wú)徹底根治的有效方法。浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的顯著特征，瘤細(xì)胞脫落從原發(fā)灶侵入周?chē)M織并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是臨床抗腫瘤治療失敗和患者死亡的主要原因，因此對(duì)惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的研究成為目前腫瘤研究的關(guān)鍵所在。癌細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程極為復(fù)雜，大致可概括為以下過(guò)程:腫瘤血管的形成癌細(xì)胞從原發(fā)灶脫落與細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜發(fā)生黏附并降解穿越血管壁進(jìn)入循環(huán)并到達(dá)遠(yuǎn)處部位在繼發(fā)部位

2、不斷增殖形成轉(zhuǎn)移灶［1］。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因（tumormetastasissuppressorgene）是指能抑制自發(fā)以及大體上可見(jiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移而對(duì)原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)無(wú)影響的一類(lèi)基因，在轉(zhuǎn)移性病灶中常通過(guò)甲基化或轉(zhuǎn)錄翻譯后修飾等一系列機(jī)制表現(xiàn)為表達(dá)下調(diào)。腫瘤抑制基因發(fā)生基因突變后，在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的同時(shí)還可影響原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)。目前只有nm23、KAI1、KISS1、MKK4、BrMS1符合該定義標(biāo)準(zhǔn)，其中最為明確的是nm23和KAI113E。某些基因在動(dòng)物模型能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，但對(duì)原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)是否有影響仍不清楚，此類(lèi)基因包括前列腺癌SseCK基因，黑色素瘤gelsolin、CD9、

3、CD63基因及結(jié)腸癌CSK(c．terminalSrekinase)基因［2］。科學(xué)家們一直致力于新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的探索。2002年Lee等[3]在轉(zhuǎn)移的膀胱癌中發(fā)現(xiàn)MIM表達(dá)缺如，而在不轉(zhuǎn)移的膀胱癌中有表達(dá)，所以L(fǎng)ee等認(rèn)為它是一個(gè)候選的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。然而后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證明,MIM是一個(gè)能與Gactin和Factin結(jié)合的支架蛋白，參與細(xì)胞骨架的組裝；還有報(bào)道顯示MIM參與肝癌的發(fā)生發(fā)展。對(duì)于MIM是否真的參與腫瘤的轉(zhuǎn)移抑制人們開(kāi)始懷疑?，F(xiàn)就MTSS1的發(fā)現(xiàn)、基因的信息、MTSS1的重要結(jié)構(gòu)域及其功能、MTSS1的生物學(xué)功能和其在腫瘤中的研究等方面對(duì)這一基因在

4、腫瘤中的作用進(jìn)行綜述。1MTSS1的發(fā)現(xiàn)2002年Lee等［3］在研究膀胱癌的轉(zhuǎn)移機(jī)制時(shí)，應(yīng)用改良的mRNA差異展示（differentialdisplay）技術(shù)，分析了從低度惡性到轉(zhuǎn)移的5種膀胱癌細(xì)胞系。在鑒別其基因表達(dá)的差異時(shí)，應(yīng)用隨機(jī)引物5′AAAGCTGCGG擴(kuò)增RNA分離出一個(gè)316bp大小的cDNA，它在RT4、5637、HT1376、T24等膀胱癌細(xì)胞系中表達(dá)，而在轉(zhuǎn)移的膀胱癌細(xì)胞系TccSuP中表達(dá)喪失。隨后應(yīng)用Northern印跡（NorthernBlot）分析方法驗(yàn)證了其在不同膀胱癌中的差異表達(dá)模式，因此將此基因命名為轉(zhuǎn)移抑制基因——Missingi

5、n13Metastasis（MIM）。該基因在多種組織包括脾、胸腺、前列腺、睪丸、子宮、結(jié)腸和外周血等中具有廣泛性的表達(dá)模式，但在具有轉(zhuǎn)移能力的乳腺癌細(xì)胞系（SkBr3）或轉(zhuǎn)移的膀胱癌細(xì)胞系(LNCaP,PC3)中均不表達(dá)。對(duì)其序列分析發(fā)現(xiàn)，這個(gè)基因與KIAA0429（GenBankaccession#NM014751）有100%的同源(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)，編碼5.3kb的轉(zhuǎn)錄本（在睪丸組織中表達(dá)2.0kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物），NM014751核酸序列包含1068nt的開(kāi)放閱讀框（openreadingframe，OFR）,預(yù)測(cè)有

6、38KDa356aa大小的蛋白產(chǎn)物。蛋白同源性分析發(fā)現(xiàn)它含有1個(gè)prolinerich區(qū)和1個(gè)Gactin結(jié)合結(jié)構(gòu)域WH2(thewikottaldrichsyndromeproteinhomology2motif)。WH2基序參與了Gactin的結(jié)合，Lee等認(rèn)為MIM可能通過(guò)WH2結(jié)構(gòu)域參與細(xì)胞骨架的組裝，這可能引起腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲能力增加。進(jìn)化上MIM在小鼠、秀麗線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅中保守。2003年Mattila等［4］通過(guò)同源性比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)鼠的MIM（mMIM)與人的MIM在氨基酸水平有96%的同源性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)MIM在小鼠發(fā)育中的心臟、骨骼肌和中樞神經(jīng)系

7、統(tǒng)有強(qiáng)表達(dá)，mMIM與肌動(dòng)蛋白結(jié)合調(diào)控肌動(dòng)蛋白纖維的組裝。作者認(rèn)為其他含有WH2結(jié)構(gòu)域的蛋白（WASP、Scar、WIP/verprolin）參與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架信號(hào)，因此他們認(rèn)為MIM可能也是細(xì)胞骨架組裝與細(xì)胞信號(hào)通路之間的橋梁。2003年Woodigs等［5］報(bào)道了一個(gè)759aa的蛋白質(zhì)MIM13B，其C端有356aa與MIM一致，或者說(shuō)MIM是MIMB小的變異體。鼠的MIM同源者mMIM定位在胞質(zhì)中。MIMB和mMIM通過(guò)WH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合Gactin調(diào)控肌動(dòng)蛋白的組裝，MIM調(diào)控細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)可以參與細(xì)胞及細(xì)胞間基質(zhì)相