急性髓細(xì)胞白血病治療新進(jìn)展

《急性髓細(xì)胞白血病治療新進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。

1、急性髓細(xì)胞白血病治療新進(jìn)展【關(guān)鍵詞】急性髓細(xì)胞白血病基礎(chǔ)研究臨床治療急性髓細(xì)胞白血?。╝cutemyelocyticleukemia,AML）是一種常見的血液惡性腫瘤,占全部急性白血病的70％左右，發(fā)病率大約為46／10萬人。美國(guó)2004年中發(fā)病病例為10000例左右，每年死亡病例為7100例左右，占70％左右，是嚴(yán)重危害人類身體健康的疾病。急性髓細(xì)胞白血病治療在近20年來已經(jīng)取得很大進(jìn)展,無論是在基礎(chǔ)研究或者臨床治療上。對(duì)于急性髓細(xì)胞白血病的治療，如分子靶向治療、誘導(dǎo)分化治療、聯(lián)合化療、造血干

2、細(xì)胞移植等多種治療方法已經(jīng)取得可喜療效,部分白血病還成為可治愈的惡性腫瘤之一［1］?，F(xiàn)將目前急性髓細(xì)胞白血病的基礎(chǔ)研究和臨床治療的進(jìn)展做一綜述。1基礎(chǔ)研究11AML的分子靶向治療酪氨酸激酶-3（FLT3）的基因在不成熟的造血細(xì)胞、胎盤、性腺和腦組織中都有表達(dá)［2］。70%～100%的急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）都有高水平FLT3的表達(dá)。30%～50%的AML有FLT3突變。伴有FLT3基因突變的AML,預(yù)后不良。FLT3基因突變時(shí),酪氨酸激酶活性增強(qiáng),引起白血病細(xì)胞增殖。針對(duì)FLT3的抑制性靶向藥

3、物至少已研制出四種：CEP2701、MLN518、PKC412、SU25416。日本兒童血液中心應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑SU25416治療12例復(fù)發(fā)AML,有6例完全緩解（CR）,CR者用SU25416單藥維持,CR持續(xù)達(dá)10個(gè)月。2002年美國(guó)報(bào)道30%～40%AML伴有FLT3突變,預(yù)后不佳，經(jīng)用FLT3抑制劑治療伴有FLT3突變的AML的Ⅱ、Ⅲ期研究,可使這類AML獲得CR。12法尼基轉(zhuǎn)移酶（FT）抑制劑RAS基因在細(xì)胞信息傳遞系統(tǒng)中起重要作用,研究發(fā)現(xiàn)15%～25%AML有RAS基因突變及其

4、異常表達(dá)，RAS基因在作用之前需要FT的激活,法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑通過阻斷法尼基化來防止RAS基因的翻譯后修飾，從而防止其向細(xì)胞膜的移位及活化。研究較多的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML復(fù)發(fā)、慢性骨髓細(xì)胞白血?。–ML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓纖維化。R115777是FT抑制劑,已試用于臨床治療急性髓細(xì)胞白血?。?］。13CD33膜蛋白CD33是一種分子質(zhì)量為3912kD的膜蛋白,是髓系造血細(xì)胞特異的膜抗原，在各種骨髓祖細(xì)胞、

5、部分早幼粒、中幼粒、晚幼粒細(xì)胞表達(dá)，90%患者AML細(xì)胞表達(dá)CD33，抗CD33單抗可以靶相結(jié)合CD33+白血病細(xì)胞。將一種抗生素—加利東酶素（calicheamin）結(jié)合在此單抗上,成為一種有效的治療復(fù)發(fā)的AML靶向藥物,商品名為Mylotarg［4，5］。用Mylotarg單一藥物治療142例CD33陽(yáng)性第一次復(fù)發(fā)的AML,總的有效率為30%（42/142）,其中16%（23/142）達(dá)CR,中性生存期519個(gè)月。Mylotarg可與其他化療合用治療AML。Mylotarg與氟達(dá)拉賓、阿糖胞苷

6、和環(huán)孢素合用治療39例AML,CR率46%,中位生存期8個(gè)月［6］。CD33是個(gè)比較理想的靶抗原。14Bcl-2基因Bcl-2是濾泡型B細(xì)胞淋巴瘤/白血病（Bcelllymphoma/leukemia-2,Bcl-2）的縮寫,人Bcl-2基因是從與濾泡性淋巴瘤相關(guān)的t（14:18）染色體易位的斷裂點(diǎn)克隆到的。在此易位中,Bcl-2從其正常位點(diǎn)（18q21）易位到與位于14q32的免疫球蛋白重鏈（IgH）座位并列的位置,這導(dǎo)致在淋巴瘤細(xì)胞中該基因的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)以及Bcl-2蛋白的過度表達(dá)。該基因的功

7、能是抑制細(xì)胞凋亡,在有些增殖快的腫瘤中以及有些難治性白血病中高表達(dá)。設(shè)計(jì)Bcl-2反義寡核苷酸如已試用于臨床的G3139,對(duì)有些難治性白血病有治療作用［7］。Bcl-2反義分子G3139以Bcl-2為攻擊目標(biāo)加速細(xì)胞凋亡。Bcl-2反義分子ABT-737通過調(diào)節(jié)BCL-2蛋白家族起作用。Andreeff小組發(fā)現(xiàn)，ABT-737可以有效殺滅AML細(xì)胞株及從AML患者得到的幼稚細(xì)胞，成為可以治療不同類型白血病及癌癥的嶄新療法。AML細(xì)胞中如果同時(shí)有另一種抑制凋亡蛋白MCL-1過度表達(dá)，則ABT-737

8、沒有效果。對(duì)髓細(xì)胞白血病來說，MCL-1也許比Bcl-2更重要，因?yàn)榧?xì)胞中MCL-1水平很高時(shí)，藥物往往不起作用，而且這類患者預(yù)后更差。15新型蛋白質(zhì)-Tribbles美國(guó)賓西法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)現(xiàn)了與急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）有關(guān)的新型蛋白質(zhì)-Tribbles。它與人類惡性腫瘤的直接關(guān)系是第一次被闡述。這是一種新的人類癌癥相關(guān)蛋白，在造血干細(xì)胞中表達(dá)，Tribbles與AML有關(guān)。第一，對(duì)小鼠進(jìn)行基因修飾，使其造血干細(xì)胞中表達(dá)Tribbles-2（Trib-2）后，這些小