急性髓細胞白血病治療新進展

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1、急性髓細胞白血病治療新進展【關(guān)鍵詞】急性髓細胞白血病基礎(chǔ)研究臨床治療急性髓細胞白血?。╝cutemyelocyticleukemia,AML）是一種常見的血液惡性腫瘤,占全部急性白血病的70％左右，發(fā)病率大約為46／10萬人。美國2004年中發(fā)病病例為10000例左右，每年死亡病例為7100例左右，占70％左右，是嚴重危害人類身體健康的疾病。急性髓細胞白血病治療在近20年來已經(jīng)取得很大進展,無論是在基礎(chǔ)研究或者臨床治療上。對于急性髓細胞白血病的治療，如分子靶向治療、誘導分化治療、聯(lián)合化療、造血干

2、細胞移植等多種治療方法已經(jīng)取得可喜療效,部分白血病還成為可治愈的惡性腫瘤之一［1］?，F(xiàn)將目前急性髓細胞白血病的基礎(chǔ)研究和臨床治療的進展做一綜述。1基礎(chǔ)研究11AML的分子靶向治療酪氨酸激酶-3（FLT3）的基因在不成熟的造血細胞、胎盤、性腺和腦組織中都有表達［2］。70%～100%的急性髓細胞白血病（AML）都有高水平FLT3的表達。30%～50%的AML有FLT3突變。伴有FLT3基因突變的AML,預后不良。FLT3基因突變時,酪氨酸激酶活性增強,引起白血病細胞增殖。針對FLT3的抑制性靶向藥

3、物至少已研制出四種：CEP2701、MLN518、PKC412、SU25416。日本兒童血液中心應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑SU25416治療12例復發(fā)AML,有6例完全緩解（CR）,CR者用SU25416單藥維持,CR持續(xù)達10個月。2002年美國報道30%～40%AML伴有FLT3突變,預后不佳，經(jīng)用FLT3抑制劑治療伴有FLT3突變的AML的Ⅱ、Ⅲ期研究,可使這類AML獲得CR。12法尼基轉(zhuǎn)移酶（FT）抑制劑RAS基因在細胞信息傳遞系統(tǒng)中起重要作用,研究發(fā)現(xiàn)15%～25%AML有RAS基因突變及其

4、異常表達，RAS基因在作用之前需要FT的激活,法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑通過阻斷法尼基化來防止RAS基因的翻譯后修飾，從而防止其向細胞膜的移位及活化。研究較多的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML復發(fā)、慢性骨髓細胞白血?。–ML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓纖維化。R115777是FT抑制劑,已試用于臨床治療急性髓細胞白血?。?］。13CD33膜蛋白CD33是一種分子質(zhì)量為3912kD的膜蛋白,是髓系造血細胞特異的膜抗原，在各種骨髓祖細胞、

5、部分早幼粒、中幼粒、晚幼粒細胞表達，90%患者AML細胞表達CD33，抗CD33單抗可以靶相結(jié)合CD33+白血病細胞。將一種抗生素—加利東酶素（calicheamin）結(jié)合在此單抗上,成為一種有效的治療復發(fā)的AML靶向藥物,商品名為Mylotarg［4，5］。用Mylotarg單一藥物治療142例CD33陽性第一次復發(fā)的AML,總的有效率為30%（42/142）,其中16%（23/142）達CR,中性生存期519個月。Mylotarg可與其他化療合用治療AML。Mylotarg與氟達拉賓、阿糖胞苷

6、和環(huán)孢素合用治療39例AML,CR率46%,中位生存期8個月［6］。CD33是個比較理想的靶抗原。14Bcl-2基因Bcl-2是濾泡型B細胞淋巴瘤/白血?。˙celllymphoma/leukemia-2,Bcl-2）的縮寫,人Bcl-2基因是從與濾泡性淋巴瘤相關(guān)的t（14:18）染色體易位的斷裂點克隆到的。在此易位中,Bcl-2從其正常位點（18q21）易位到與位于14q32的免疫球蛋白重鏈（IgH）座位并列的位置,這導致在淋巴瘤細胞中該基因的轉(zhuǎn)錄啟動以及Bcl-2蛋白的過度表達。該基因的功

7、能是抑制細胞凋亡,在有些增殖快的腫瘤中以及有些難治性白血病中高表達。設(shè)計Bcl-2反義寡核苷酸如已試用于臨床的G3139,對有些難治性白血病有治療作用［7］。Bcl-2反義分子G3139以Bcl-2為攻擊目標加速細胞凋亡。Bcl-2反義分子ABT-737通過調(diào)節(jié)BCL-2蛋白家族起作用。Andreeff小組發(fā)現(xiàn)，ABT-737可以有效殺滅AML細胞株及從AML患者得到的幼稚細胞，成為可以治療不同類型白血病及癌癥的嶄新療法。AML細胞中如果同時有另一種抑制凋亡蛋白MCL-1過度表達，則ABT-737

8、沒有效果。對髓細胞白血病來說，MCL-1也許比Bcl-2更重要，因為細胞中MCL-1水平很高時，藥物往往不起作用，而且這類患者預后更差。15新型蛋白質(zhì)-Tribbles美國賓西法尼亞大學醫(yī)學院研究人員發(fā)現(xiàn)了與急性髓細胞白血病（AML）有關(guān)的新型蛋白質(zhì)-Tribbles。它與人類惡性腫瘤的直接關(guān)系是第一次被闡述。這是一種新的人類癌癥相關(guān)蛋白，在造血干細胞中表達，Tribbles與AML有關(guān)。第一，對小鼠進行基因修飾，使其造血干細胞中表達Tribbles-2（Trib-2）后，這些小