神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展論文

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1、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展論文.freelRNA和蛋白表達(dá)增加。另外，L5SNL后L4DRG中冷感應(yīng)神經(jīng)元數(shù)量增加，冷敏感通道(TRPA1)表達(dá)增加12。交感性疼痛（SMP）與未損傷傷害感受器假說(shuō)CRPS病人表現(xiàn)為肢體末梢的劇烈疼痛，出現(xiàn)特征性水腫，痛覺過(guò)敏，甚至運(yùn)動(dòng)功能障礙。此類病人給予選擇性交感神經(jīng)阻滯，可以顯著減輕疼痛。靜脈注射α-腎上腺素能受體拮抗劑酚妥拉明或交感神經(jīng)節(jié)阻滯，均可以減輕疼痛13，提示SMP的發(fā)病機(jī)制與傷害感受器的腎上腺素能敏感程度有關(guān)。生長(zhǎng)因子的作用：神經(jīng)損傷導(dǎo)致生長(zhǎng)因子表達(dá)

2、的改變，發(fā)生在失去神經(jīng)支配的組織，如Sch細(xì)胞、DRG及脊髓背角等。在SNL動(dòng)物模型，L5神經(jīng)根參與損傷區(qū)域的神經(jīng)支配，L4支配的皮膚組織NGF表達(dá)增加，L4DRG中NGF水平增加，從而影響B(tài)DNF表達(dá)的變化14。轉(zhuǎn)導(dǎo)、通道功能及異常放電傷害感受器的致敏方式有兩種，其一是轉(zhuǎn)導(dǎo)通道致敏（如增強(qiáng)的誘發(fā)電位），其二是鈉通道的閾電位降低。NGF調(diào)節(jié)TRPV1通道表達(dá)，NGF水平增加影響轉(zhuǎn)導(dǎo)通道功能。TRPV4通道參與機(jī)械刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)。異常轉(zhuǎn)導(dǎo)也參與SNL動(dòng)物非傷害感受器形成的病理生理過(guò)程15。神經(jīng)病理性疼痛的冷敏

3、感與TRPA1或TRPM8通道的異常表達(dá)有關(guān)。轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？捎脕?lái)解釋臨床所謂的“蒂內(nèi)爾征”，即損傷神經(jīng)支配區(qū)域的感覺倒錯(cuò)和感覺缺失。當(dāng)神經(jīng)軸突的快速運(yùn)輸出現(xiàn)故障時(shí)，即會(huì)產(chǎn)生轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的表達(dá)異常。傷害感受器的致敏與電壓門控鈉通道有關(guān)，特別是異常放電的起始部分16。臨床上影響鈉通道功能的藥物可以有效減輕疼痛癥狀，如抗癲癇藥物卡馬西平能夠穩(wěn)定失活狀態(tài)的鈉通道，可用來(lái)治療三叉神經(jīng)痛。在脊髓背角有多種電壓門控鈉通道表達(dá)，并參與疼痛形成，其中主要是Nav1.3、1.7、1.8和1.9，這些通道存在于小DRG細(xì)胞，參與傷害

4、感受器動(dòng)作電位的形成和傳導(dǎo)。Nav1.3、1.7為TTX敏感型，Nav1.8、1.9為TTX不敏感型。β2亞基可以調(diào)節(jié)TTX-敏感型鈉通道在細(xì)胞表面的表達(dá)，并影響鈉通道功能17。中樞致敏作用中樞致敏是指中樞信號(hào)神經(jīng)元的反應(yīng)性增強(qiáng)，包括下丘腦和皮層，目前的研究主要集中在脊髓背角。中樞致敏包括同突觸和異突觸機(jī)制18，同突觸致敏是指在相同刺激條件下，傳人相同的神經(jīng)沖動(dòng)，如在脊髓背角給予c纖維連續(xù)低頻刺激，導(dǎo)致背角細(xì)胞反應(yīng)性增強(qiáng)，表現(xiàn)為“緊發(fā)條”現(xiàn)象。異突觸致敏是指相同刺激作用于不同的傳人纖維，傷害性沖動(dòng)改變了

5、A-β機(jī)械感受器的突觸效應(yīng)。中樞致敏機(jī)制包括：⑴興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸、P物質(zhì)）釋放增加和/或⑵突觸效能增強(qiáng)，相關(guān)的細(xì)胞機(jī)制是：⑴突觸前改變；⑵突觸后改變；⑶中間神經(jīng)元變化；⑷下行調(diào)節(jié)變化；⑸免疫/小膠質(zhì)細(xì)胞改變等。突觸前機(jī)制：G-蛋白耦聯(lián)受體，如μ-阿片受體、GABA-B和腺苷受體等抑制突觸前谷氨酸的釋放。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后突觸前和突觸后μ-阿片受體下調(diào)，導(dǎo)致谷氨酸的釋放增加19。初級(jí)傳人纖維的中樞端電壓門控鈣通道激活，觸發(fā)Ca2＋內(nèi)流，抗癲癇藥物加巴賁丁和普瑞巴林可與鈣通道的α-2-δ亞基結(jié)合，對(duì)

6、慢性疼痛有治療作用20。突觸后機(jī)制：P物質(zhì)和神經(jīng)肽類誘導(dǎo)的緩慢去極化，使得NMDA谷氨酸門控通道開放，Ca2＋內(nèi)流，通過(guò)AMPA受體影響脊髓背角長(zhǎng)時(shí)程電壓（LTP）形成。大量研究結(jié)果表明，Ca2＋內(nèi)流后激活細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中蛋白激酶A、蛋白激酶C和其它轉(zhuǎn)錄因子具有重要作用21。去抑制作用：抑制性神經(jīng)元在調(diào)節(jié)脊髓背角敏感性方面具有重要作用。有研究報(bào)道神經(jīng)損傷后，初級(jí)傳人末梢和突觸后神經(jīng)元的抑制性受體表達(dá)下調(diào)，由于去抑制作用而致敏19。Salter等提示在GABA能細(xì)胞表面的NMDA受體亞基表達(dá)不同，可能

7、誘發(fā)LTD，抑制性神經(jīng)元的LTD也可引起中樞致敏。在脊髓背角LTD的作用機(jī)制尚不明了22。脊髓損傷可引起KCL轉(zhuǎn)運(yùn)體KCC2下調(diào)，脊髓背角細(xì)胞表面的跨突觸效應(yīng)導(dǎo)致CL-電位降低，GABA受體的CL-通道激活產(chǎn)生興奮作用。免疫系統(tǒng)改變免疫系統(tǒng)改變?cè)谏窠?jīng)病理性疼痛過(guò)程中起重要作用。成熟T淋巴細(xì)胞缺失的裸鼠無(wú)痛敏表現(xiàn)，轉(zhuǎn)染1型T細(xì)胞大鼠可以表現(xiàn)出正常鼠的痛敏癥狀。傷害感受器擁有大量免疫受體，白介素（IL-1β、IL-6）、TNFα、緩激肽、前列腺素等均參與神經(jīng)病理性疼痛的形成。神經(jīng)損傷后出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、T細(xì)

8、胞激活及炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加。軸突切斷術(shù)后，SchCP-1），后者是CCR2的配體。CCR2敲除小鼠部分神經(jīng)損傷后無(wú)痛敏表現(xiàn)。IL-1β促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)表達(dá)，NGF使傷害感受器致敏。TNFα能夠激活傷害感受器，超前鎮(zhèn)痛時(shí)抑制TNFα可以阻斷NRG細(xì)胞MAPK38激酶的磷酸化10。神經(jīng)損傷后迅速激活小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的ERK激酶，此過(guò)程由多種因素參與，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞生成細(xì)胞毒性IL-1、IL-6、TNFα、氧化亞氮、興奮性氨基酸及前列腺