樹(shù)突細(xì)胞在胃癌免疫治療中探究進(jìn)展

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1、樹(shù)突細(xì)胞在胃癌免疫治療中探究進(jìn)展摘要：胃癌是影響人類(lèi)健康和死亡主要的惡性腫瘤之一，尤其是晚期胃癌,生存質(zhì)量低，預(yù)后差，化療仍是治療晚期胃癌的主要途徑。隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的興起,大量基于樹(shù)突細(xì)胞(dendriticcells,DCs)的研究給惡性腫瘤患者帶來(lái)一線(xiàn)希望，本文將對(duì)樹(shù)突細(xì)胞為主的免疫治療在有關(guān)胃癌研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。關(guān)鍵詞：樹(shù)突細(xì)胞；胃癌；免疫治療胃癌是第4大常見(jiàn)腫瘤，第2大死亡率的腫瘤，占世界范圍中所有腫瘤的10.4%［l］o胃癌在某些特定的地區(qū)發(fā)病率很高，尤其是中國(guó)，東歐，日本［2］。盡管醫(yī)學(xué)水平不斷提高，但胃癌的5年生存率依然很低

2、，約20%?25%［3-6］。手術(shù)不可切除的晚期胃癌預(yù)后更差，即使應(yīng)用最有效的化療方案，生存率依然很低。因此很多研究者希望通過(guò)腫瘤分子生物學(xué)找到一種新的治療途徑。如應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，血管內(nèi)皮因子抑制劑［7］,細(xì)胞凋亡促進(jìn)劑［8］,特殊的免疫療法［9］等?，F(xiàn)主要介紹樹(shù)突細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療。1樹(shù)突細(xì)胞的功能樹(shù)突細(xì)胞最開(kāi)始是在1973年被Steinman和他的同伴發(fā)現(xiàn)，他因此獲得了2011的諾貝爾獎(jiǎng)。他通過(guò)一系列T細(xì)胞對(duì)細(xì)胞表面物質(zhì)的反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)樹(shù)突細(xì)胞的存在。在腫瘤免疫過(guò)程中樹(shù)突細(xì)胞的提呈作用在細(xì)胞免疫應(yīng)答中起了核心作用。樹(shù)突細(xì)胞是最有效的

3、專(zhuān)職性抗原提呈細(xì)胞，起著刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxicTcell,TC)和輔助性T細(xì)胞(helperTcell,TH)的增殖。目前腫瘤抗原多以多肽形式與MHC分子結(jié)合形成復(fù)合物存在于細(xì)胞表面，而T細(xì)胞識(shí)別的是MHC分子提呈的抗原多肽，樹(shù)突細(xì)胞具有極強(qiáng)的抗原攝取、加工和處理能力，高表達(dá)MHCI和MHCII類(lèi)分子，是能直接激活初始T細(xì)胞的APC(抗原提呈細(xì)胞)。跟據(jù)De的來(lái)源，可將其分為骨髓來(lái)源DC和類(lèi)漿細(xì)胞DC兩類(lèi)。未成熟DC常位于抗原易于入侵部位，如腸黏膜，它們能夠特異性捕獲抗原，但缺乏激活T細(xì)胞的能力等。隨著DC逐漸分化成熟，它們伸出許多樹(shù)

4、突樣或偽足樣突起，漸漸移至外周淋巴器官，發(fā)揮抗原呈遞作用，并與抗原特異性T細(xì)胞相互作用而啟動(dòng)免疫反應(yīng)。樹(shù)突細(xì)胞在抗腫瘤防御作用已得到公認(rèn)。2樹(shù)突細(xì)胞與胃癌的關(guān)系一般來(lái)說(shuō)，人體腫瘤微環(huán)境中的DC及腫瘤浸潤(rùn)DC(TiDC)的數(shù)量、功能與腫瘤的預(yù)后呈正相關(guān)。Ishigami等檢測(cè)了胃癌患者腫瘤組織中TiDC的表達(dá)，結(jié)果顯示：DC浸潤(rùn)程度與患者遠(yuǎn)處淋巴結(jié)和腹腔轉(zhuǎn)移以及病情惡化程度呈負(fù)相關(guān)。對(duì)某些實(shí)體瘤內(nèi)的DC浸潤(rùn)程度研究亦證明TiDC數(shù)量愈多，則患者預(yù)后愈好。所以，TiDC在腫瘤的免疫激活與免疫耐受中均有一定作用。一些研究表明樹(shù)突細(xì)胞含量高的腫瘤患者較那些樹(shù)

5、突細(xì)胞含量低的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)侵犯幾率更小，5年生存率（78%）更高。此類(lèi)現(xiàn)象也在其他文獻(xiàn)中得到證實(shí)。還有研究表明少量樹(shù)突細(xì)胞通過(guò)PSK和免疫療法能提高那些可切除的晚期腫瘤的五年生存率。大多數(shù)腫瘤組織中DC的含量有限，且多數(shù)處于未激活狀態(tài)，這與腫瘤產(chǎn)生的細(xì)胞因子對(duì)DC的影響有關(guān)。例如：TNF?a抑制DC對(duì)特異性CTL細(xì)胞的激活；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制DC前體分化發(fā)育為成熟的DC；IL一10抑制DC表達(dá)刺激分子7?？傊?，在腫瘤組織內(nèi)，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)釋放免疫抑制因子造成DC的功能缺陷，使其無(wú)法有效的呈遞抗原，這也對(duì)T細(xì)胞的活化及其功

6、能均有一定抑制作用。3有關(guān)樹(shù)突細(xì)胞相關(guān)胃癌的研究目前大量研究通過(guò)延長(zhǎng)樹(shù)突細(xì)胞的壽命或者增加樹(shù)突細(xì)胞的數(shù)量抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，達(dá)到治療胃癌的目的。很多體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)樹(shù)突細(xì)胞有效抗腫瘤作用。Song等人將載有4-1BBL基因的胃癌細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)染到DC細(xì)胞疫苗內(nèi)注入老鼠的胃癌細(xì)胞內(nèi)，結(jié)果表明將載有4-1BBL基因的胃癌細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)染到DC細(xì)胞疫苗比單純的DC疫苗有更高的腫瘤細(xì)胞殺死率，結(jié)果表明通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞增殖，及分泌IL-12和IFN-Y,能更好的殺死腫瘤細(xì)胞。Sun等人把FG-CC基因的小干擾RNA(SmallinterferingRNA,siRNA)轉(zhuǎn)染

7、到由胃癌溶解產(chǎn)物(溶解FG-CC-siRNA組)刺激的DCs,FG-CC-siRNA將阻塞FG_CC循環(huán)，并可在Tim_l和Tim-4之間的交互中起到重要的作用。結(jié)果顯示：已經(jīng)證實(shí)1ysate-FG-CC-siRNA在調(diào)節(jié)T1/T2細(xì)胞平衡中起了很重要作用。通過(guò)小鼠皮下注射FG-CC-siRNA及腫瘤抗原轉(zhuǎn)染的DC細(xì)胞，結(jié)果表明這些修飾的DC細(xì)胞能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。AnanievJ,等人研究為了證明CDla和CD83陽(yáng)性的腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突細(xì)胞(TIDCs)S3與胃癌組織TGF-01表達(dá)之間的關(guān)系，及對(duì)判斷胃癌患者的預(yù)后，共研究55例CD1a和CD8

8、3陽(yáng)性患者腫瘤細(xì)胞內(nèi)TGF-01的表達(dá)，結(jié)果表明55例中TGF-B1的表達(dá)為76.4%,研究表明對(duì)于可切除的