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《樹突狀細胞分子剎車在抗腫瘤免疫中的作用》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在工程資料-天天文庫。
1、Nature：樹突狀細胞分子剎車在抗腫瘤免疫中的作用在小鼠的卵巢癌模型小，激活樹突狀細胞的應激反應和轉錄因子XBP1,能抑制樹突狀細胞抗腫瘤免疫的作用。腫瘤微環(huán)境屮的細胞時刻暴館于各種刺激之下。這部分可歸因于缺氧和缺乏營養(yǎng)導致的內質網功能失常。內質網是負責蛋口質折疊的細胞器。內質網功能失調后，細胞內錯誤折疊蛋口堆積——也就是所謂的內質網應激。癌癥細胞通過內質網應激能從缺氧缺營養(yǎng)的環(huán)境中生存下來。科學家們目前仍不清惣，這條通路是否影響腫瘤微環(huán)境中的、處于和同環(huán)境的非癌癥細胞。Cubillos-Ruiz發(fā)表在《細胞》（Cell）雜志上的一篇論文指出,在小鼠
2、的卵巢癌模型中,誘導腫瘤相關的樹突狀細胞屮的內質網應激，會影響樹突狀細胞的適應性抗腫瘤免疫功能。樹突狀細胞是遍布丁?各種器官中的一類免疫細胞。樹突狀細胞彼歸類丁抗原呈遞細胞，這是因為它們能把表達特征性分了結構（抗原）的器官細胞呈遞給T細胞，從而引起T細胞的免疫響應。在腫瘤壞境中，樹突狀細胞攝取、加工處理和呈遞抗原，是T細胞免疫響應（清楚目標腫瘤細胞）的強效激活者。其它抗原呈遞細胞包括組織原位的巨噬細胞和循環(huán)于體內的單核細胞。近年來，臨床上通過激活T細胞的免疫功能，収得了很好的腫瘤治療效果。這些治療通過兩種方式增強T細胞的免疫效應：1,修飾T細胞，使具攜
3、帶能夠和腫瘤抗原緊緊結合的受體：2,阻斷T細胞上的抑制性調控分了。然而，這種治療不是對所有的患者都有效，因此科學家們迫切需要發(fā)現(xiàn)其它抗腫瘤免疫的分了剎車。T細胞和樹突狀細胞的相互作用通常發(fā)生在組織的淋巴結中，現(xiàn)在科學家們發(fā)現(xiàn)，二者的相互作用也發(fā)生于腫瘤內部。這意味著，腫瘤微壞境中的樹突狀細胞能夠影響T細胞的腫瘤殺傷效果。因此，深入了解腫瘤和關的樹突狀細胞特性非常有必要，同時發(fā)現(xiàn)能最人化激活樹突狀細胞抗原呈遞能力的分子是未來藥物研發(fā)的潛在靶點。腫瘤小樹突狀細胞的功能通常發(fā)生改變，而科學家們也發(fā)現(xiàn)了一系列腫瘤微環(huán)境下調樹突狀細胞功能的機制，包括腫瘤位點樹突
4、狀細胞的聚集減少，腫瘤細胞及其周邊細胞產生細胞因了增加，從而產生抑制免疫。內質網應激相應受多個信號分了調控，其屮酶IRE1a和它的催化底物XBP1轉錄因了是進化保守的一條通路。癌癥細胞表達XBP1,能促進腫瘤生氏。在小鼠的卵巢癌模型中,Cubillos-Ruiz證實，腫瘤相關的樹突狀細胞中，活性氧簇會發(fā)生聚集?；钚匝醮啬軐е轮|降解，而脂質降解的產物堆積會導致內質網應激，從而導致XBP1的激活（圖1）。這些樹突狀細胞的基因表達分析結果表明，表達XBP1的細胞會誘導脂質合成，而缺乏XBP1的細胞則不會出現(xiàn)這種情況。腫瘤細胞巨噬細胞T細胞圖1XBP1激活抑
5、制腫瘤抗原呈遞。抗腫瘤響應依賴樹突狀細胞將抗原呈遞給T細胞，T細胞激活后會殺傷攜帶抗原的腫瘤細胞。Cubillos-Ruiz等人證實，腫瘤相關的樹突狀細胞中，會產生活性氧簇，從而引起內質網應激。內質網應激會誘導轉錄因子XBP1的激活，從而誘導脂質合成。樹突狀細胞中脂肪的堆積會降低其抗原呈遞能力，從而抑制T細胞的腫瘤殺傷效應。巨噬細胞也對內質網應激有貢獻。Culillos-Ruiz等人進一步敲除了表達CDllc（樹突狀細胞中高表達的一種整介蛋白）的細胞中的XBP1基I大1,或是通過短的抑制性RNA分子來抑制XBP1的表達，從而降低樹突狀細胞屮的脂質堆積，
6、增強其抗原呈遞能力，促進T細胞在腫瘤區(qū)域聚集，減慢腫瘤生長?；钚匝醮匾约爸|的清除劑都有類似的效果，這意味著XBP1促進腫瘤生長至少部分機制是誘導樹突狀細胞屮的脂質合成。盡管樹突狀細胞在穩(wěn)定狀態(tài)下，會高表達CDllc,其它抗原呈遞細胞，如巨噬細胞和單核細胞源細胞也能表達CDllc,因此抑制表達CDllc細胞中的XBP1帶來的治療效果不一定全部來印于具對樹突狀細胞的作用。XBP1在穩(wěn)態(tài)條件下，對抗原呈遞細胞的牛理功能有重要作用：抑制非腫瘤相關的樹突狀細胞中的XBP1能造成細胞死亡，并降低抗原呈遞能力。激活的巨噬細胞中XBP1表達下降,會減少微生物抗原響應
7、中細胞因子的釋放。Cubillos-Ruiz等人的研究中，抑制CDllc表達的細胞中的XBP1不影響細胞的存活，并且提高樹突狀細胞的抗原呈遞功能，這和以往的研究結果是相反的。這意味著，在腫瘤相關的樹突狀細胞中，XBP1不再具有維持細胞穩(wěn)態(tài)的作用。而腫瘤或腫瘤環(huán)境多人程度地激活了XBP1,或是調整了它的功能仍是未知，這也是科學家們需要進一步解決的問題。在腫瘤小鼠和癌癥病人中，腫瘤和關的CDllc表達細胞中都存在脂質堆積的現(xiàn)象。這些研究屮的CDllc表達細胞究競是樹突狀細胞，還是單核細胞源細胞，還是巨石細胞需要通過進一步的細胞特異性實驗進行驗證。巨噬細胞屮
8、的脂質堆積和神經退行性疾病、動脈粥樣硬化等疾病也冇關聯(lián)。研究XBP1對這些疾病的發(fā)展是否起作用
