龍葵抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展[j].doc

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1、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究龍葵抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展安磊',唐勁天2,劉新民”，高南南'(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥用植物研究所，北京100094;2.清華大學(xué)醫(yī)學(xué)物理與工程研究所，北京100084)［摘要］對(duì)近年來龍葵抗腫瘤的活性成分及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。大量實(shí)驗(yàn)研究表明龍葵總堿町通過改變細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能、影響DM和RNA的合成以及改變細(xì)胞周期分布來抑制腫瘤。龍葵糖蛋A(150X10，)nJ通過阻斷NF-kB抗凋亡通路、激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)、及促進(jìn)N0的釋放促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。［關(guān)鍵詞］龍葵；抗腫瘤；作用機(jī)制［中圖分類號(hào)］R285.5［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A［文章編號(hào)］1001-5302(200

2、6)15-1225-03龍葵SolanumnigrumL.屬茄科一年生草木植物，全草含澳洲茄堿、澳洲茄邊堿等多種牛物堿，民間較早就作為抗腫瘤藥應(yīng)用，臨床上也發(fā)現(xiàn)對(duì)多種實(shí)體腫瘤及白血病等具冇良好的防治療效，近年來國內(nèi)外對(duì)其抗腫瘤作用的有效成分和作用機(jī)制開始涉足。1對(duì)腫瘤細(xì)胞膜的影響細(xì)胞癌變后，細(xì)胞膜出現(xiàn)許多結(jié)構(gòu)和功能的變化，其中膜蛋白的界常改變與腫瘤密切相關(guān)“>2］o唾液酸(salicacid,SA)是細(xì)胞膜上糖蛋白和糖脂鏈末端的殘基，研究表明SA在腫瘤的病理過程屮具有“抗識(shí)別”、免疫逃避，并且和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)⑶。SA增多是腫癇(尤其轉(zhuǎn)移癌)胞膜最多見的變化，細(xì)胞膜在SA增多的同時(shí)膜通透性也

3、表現(xiàn)界常'，如癌細(xì)胞對(duì)某些糖類及氨基酸的運(yùn)送比相應(yīng)的正常細(xì)胞大得多，以致癌細(xì)胞能快速生長(zhǎng)。采用熒光探針DPH標(biāo)記法測(cè)定腫瘤細(xì)胞脫流動(dòng)性和考馬斯亮藍(lán)法測(cè)定腫瘤細(xì)胞膜蛋口水平，發(fā)現(xiàn)龍葵總堿可顯著降低皿荷瘤小鼠腫瘤細(xì)胞膜流動(dòng)性及膜蛋白水平⑷。在対龍葵總堿影響膜蛋白的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)龍葵總堿(9.375?37.5mg?kgj每夭1次，連續(xù)7d給了血荷瘤小鼠，可使其腫瘤細(xì)胞膜表而的SA含量,從對(duì)照組(0.280±0.030)mmol?L'分別降低到(0.176±0.045),(0.173±0.045),(0.116±0.041)mmol「(與對(duì)照組比較P<0.01)。同時(shí)龍葵總堿還能顯著降低腫瘤細(xì)胞膜

4、的通透性，使腫瘤細(xì)胞膜封閉度，從對(duì)照組(66.4±1.99)%分別降至(61.3±2.56)%,(56.0±3.07)%和(50.08±4.08)%(與對(duì)照組比較P<0.01),恢復(fù)細(xì)胞膜對(duì)人分了及陽離子的通透屏障，形成封閉影泡。這一?作用不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還有可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的解體和死亡⑸o除此以外學(xué)者們還發(fā)現(xiàn),同一給藥方案龍葵總堿37.5mg?kg'能顯著降低Si8o,血荷瘤小鼠細(xì)胞膜Na,K-ATPase和Ca2+,Mg2-ATPase的活性(P<0.01)。ATPase是細(xì)胞能量代謝與轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵酶，其活性降低使細(xì)胞代謝的能量不足,阻斷細(xì)胞的惡性增殖⑹。上述結(jié)果表明龍葵總堿町

5、以通過改變膜蛋口的數(shù)量、功能、膜的通透性及AT1)酶的活性等多個(gè)環(huán)節(jié)來改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能,從而達(dá)到抗腫瘤的作用。2調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡研究發(fā)現(xiàn)龍葵糖蛋白(150X103)對(duì)HT-29(人人腸癌細(xì)胞)、MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞)、HCT-116(人直腸癌細(xì)胞)等多種腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞離和促細(xì)胞凋亡作用。這一作用可能是通過調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)通路的不同環(huán)節(jié)起效的。2.1阻斷NF-kB調(diào)節(jié)的抗凋亡通路核轉(zhuǎn)錄因子(nucleartranscriptionfator-kappaB,NF-kB)是一類關(guān)鍵性的核轉(zhuǎn)錄因子，通常以非活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，只有受到各種活化因素的作用，NF-kB才能被激活。研

6、究表明核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB是細(xì)胞存活相關(guān)基因，可抑制細(xì)胞凋亡⑺。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)龍葵糖蛋白可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子的活性，阻斷NF-kB通路的信息傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡oLim,Kye-Taek等人用western印跡和電泳遷移實(shí)驗(yàn)(electrophoreticmobi1ityshiftassays,EMSA)觀察到龍葵糖蛋白能明顯抑制促癌劑佛波酯(12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate,TPA)(61.68ng?mf1,100nmol?LJ)刺激的腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶(proteinkinaseC-a,PKC-a),NF-kB的活性,Bax的表達(dá)受到抑制&⑹。進(jìn)

7、一步的研究發(fā)現(xiàn)龍葵糖蛋白主要是通過阻斷PKC-a的跨膜易位和抑制NF-kB(P50)蛋白的活性，使NF-kB和活化劑蛋口T(activatorprotein-1,AP-1)的DNA結(jié)合活性降低，從而阻斷了NF-kB抗調(diào)亡通路^⑵。另外，相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示龍葵糖蛋白口J以抑制氫氧自市棊引起的、F-kB活性増強(qiáng)⑻。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是許多抗癌藥物治療腫瘤的機(jī)制之一，但是腫瘤細(xì)胞往往對(duì)-抗癌藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抗性，從而削弱