龍葵抗腫瘤作用機制研究進展[j].doc

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1、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究龍葵抗腫瘤作用機制研究進展安磊',唐勁天2,劉新民”，高南南'(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥用植物研究所，北京100094;2.清華大學(xué)醫(yī)學(xué)物理與工程研究所，北京100084)［摘要］對近年來龍葵抗腫瘤的活性成分及作用機制進行綜述。大量實驗研究表明龍葵總堿町通過改變細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能、影響DM和RNA的合成以及改變細胞周期分布來抑制腫瘤。龍葵糖蛋A(150X10，)nJ通過阻斷NF-kB抗凋亡通路、激活caspase級聯(lián)反應(yīng)、及促進N0的釋放促進腫瘤細胞的凋亡。［關(guān)鍵詞］龍葵；抗腫瘤；作用機制［中圖分類號］R285.5［文獻標(biāo)識碼］A［文章編號］1001-5302(200

2、6)15-1225-03龍葵SolanumnigrumL.屬茄科一年生草木植物，全草含澳洲茄堿、澳洲茄邊堿等多種牛物堿，民間較早就作為抗腫瘤藥應(yīng)用，臨床上也發(fā)現(xiàn)對多種實體腫瘤及白血病等具冇良好的防治療效，近年來國內(nèi)外對其抗腫瘤作用的有效成分和作用機制開始涉足。1對腫瘤細胞膜的影響細胞癌變后，細胞膜出現(xiàn)許多結(jié)構(gòu)和功能的變化，其中膜蛋白的界常改變與腫瘤密切相關(guān)“>2］o唾液酸(salicacid,SA)是細胞膜上糖蛋白和糖脂鏈末端的殘基，研究表明SA在腫瘤的病理過程屮具有“抗識別”、免疫逃避，并且和癌細胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)⑶。SA增多是腫癇(尤其轉(zhuǎn)移癌)胞膜最多見的變化，細胞膜在SA增多的同時膜通透性也

3、表現(xiàn)界常'，如癌細胞對某些糖類及氨基酸的運送比相應(yīng)的正常細胞大得多，以致癌細胞能快速生長。采用熒光探針DPH標(biāo)記法測定腫瘤細胞脫流動性和考馬斯亮藍法測定腫瘤細胞膜蛋口水平，發(fā)現(xiàn)龍葵總堿可顯著降低皿荷瘤小鼠腫瘤細胞膜流動性及膜蛋白水平⑷。在対龍葵總堿影響膜蛋白的進一步實驗中發(fā)現(xiàn)龍葵總堿(9.375?37.5mg?kgj每夭1次，連續(xù)7d給了血荷瘤小鼠，可使其腫瘤細胞膜表而的SA含量,從對照組(0.280±0.030)mmol?L'分別降低到(0.176±0.045),(0.173±0.045),(0.116±0.041)mmol「(與對照組比較P<0.01)。同時龍葵總堿還能顯著降低腫瘤細胞膜

4、的通透性，使腫瘤細胞膜封閉度，從對照組(66.4±1.99)%分別降至(61.3±2.56)%,(56.0±3.07)%和(50.08±4.08)%(與對照組比較P<0.01),恢復(fù)細胞膜對人分了及陽離子的通透屏障，形成封閉影泡。這一?作用不僅可以抑制腫瘤細胞的增殖，還有可能導(dǎo)致腫瘤細胞的解體和死亡⑸o除此以外學(xué)者們還發(fā)現(xiàn),同一給藥方案龍葵總堿37.5mg?kg'能顯著降低Si8o,血荷瘤小鼠細胞膜Na,K-ATPase和Ca2+,Mg2-ATPase的活性(P<0.01)。ATPase是細胞能量代謝與轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵酶，其活性降低使細胞代謝的能量不足,阻斷細胞的惡性增殖⑹。上述結(jié)果表明龍葵總堿町

5、以通過改變膜蛋口的數(shù)量、功能、膜的通透性及AT1)酶的活性等多個環(huán)節(jié)來改變細胞膜結(jié)構(gòu)與功能,從而達到抗腫瘤的作用。2調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)通路促進細胞調(diào)亡研究發(fā)現(xiàn)龍葵糖蛋白(150X103)對HT-29(人人腸癌細胞)、MCF-7(人乳腺癌細胞)、HCT-116(人直腸癌細胞)等多種腫瘤細胞具有細胞離和促細胞凋亡作用。這一作用可能是通過調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)通路的不同環(huán)節(jié)起效的。2.1阻斷NF-kB調(diào)節(jié)的抗凋亡通路核轉(zhuǎn)錄因子(nucleartranscriptionfator-kappaB,NF-kB)是一類關(guān)鍵性的核轉(zhuǎn)錄因子，通常以非活性形式存在于細胞質(zhì)中，只有受到各種活化因素的作用，NF-kB才能被激活。研

6、究表明核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB是細胞存活相關(guān)基因，可抑制細胞凋亡⑺。實驗發(fā)現(xiàn)龍葵糖蛋白可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子的活性，阻斷NF-kB通路的信息傳導(dǎo)，促進腫瘤細胞的凋亡oLim,Kye-Taek等人用western印跡和電泳遷移實驗(electrophoreticmobi1ityshiftassays,EMSA)觀察到龍葵糖蛋白能明顯抑制促癌劑佛波酯(12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate,TPA)(61.68ng?mf1,100nmol?LJ)刺激的腫瘤細胞內(nèi)蛋白激酶(proteinkinaseC-a,PKC-a),NF-kB的活性,Bax的表達受到抑制&⑹。進

7、一步的研究發(fā)現(xiàn)龍葵糖蛋白主要是通過阻斷PKC-a的跨膜易位和抑制NF-kB(P50)蛋白的活性，使NF-kB和活化劑蛋口T(activatorprotein-1,AP-1)的DNA結(jié)合活性降低，從而阻斷了NF-kB抗調(diào)亡通路^⑵。另外，相關(guān)實驗顯示龍葵糖蛋白口J以抑制氫氧自市棊引起的、F-kB活性増強⑻。誘導(dǎo)細胞凋亡是許多抗癌藥物治療腫瘤的機制之一，但是腫瘤細胞往往對-抗癌藥物誘導(dǎo)的細胞凋亡產(chǎn)生抗性，從而削弱