阿司匹林抵抗.doc

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1、阿司匹林抵抗病因與危險(xiǎn)因素中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)?2012-09-21?分享首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院徐蓓趙志剛??????作為有效抗血小板聚集藥物，阿司匹林預(yù)防血管事件的作用已被大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。然而，并非所有患者服用阿司匹林后都能獲得抗血小板聚集帶來的益處，生物利用度降低、體內(nèi)滅活或不良的相互作用可致阿司匹林不能發(fā)揮其相應(yīng)藥理學(xué)作用，即阿司匹林抵抗（aspirinresistance，AR）。??????Ⅰ、病因機(jī)制?????1、患者依從性差??????一項(xiàng)研究對(duì)190例心?；颊哌M(jìn)行隨訪觀察，通過透光率集合度測(cè)定法發(fā)現(xiàn)其中9%有“AR”，當(dāng)對(duì)患者服用阿

2、司匹林進(jìn)行監(jiān)督后重新測(cè)定其血小板功能，發(fā)現(xiàn)僅剩1例有真正的AR。該研究提示，服藥依從性差是臨床中發(fā)生“AR”的主要原因。??????2、遺傳因素??????和COX-1基因多態(tài)性相關(guān)，在家族遺傳性冠心病人群中，血小板激活主要通過COX-2途徑，故小劑量阿司匹林常不能達(dá)到治療效果。??????3、血小板更新速度加快??????在一些情況下（如糖尿病、心臟手術(shù)或心梗后），血小板生成速度加快。雖然阿司匹林不可逆地抑制血小板功能可達(dá)7~10天，但其半衰期較短（15~20min），每天新生的血小板仍可引發(fā)血栓事件。??????4、藥物相互作用?????????

3、????阿司匹林與多種藥物間可能存在相互作用，主要體現(xiàn)在藥效學(xué)方面，既可協(xié)同，亦可拮抗。藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，避免加重不良反應(yīng)，也可主動(dòng)利用有益的藥物相互作用，提高療效，減少不良反應(yīng)。???????與質(zhì)子泵抑制劑??????質(zhì)子泵抑制劑與阿司匹林的相互作用有兩面性。阿司匹林屬弱酸性，以脂溶性形式穿過胃和小腸上部黏膜，普通劑型阿司匹林在服藥后30~40min內(nèi)即可達(dá)血藥濃度峰值，而腸溶劑型阿司匹林則需3~4h。在阿司匹林吸收過程中，一部分被黏膜酯酶水解為水楊酸而失去活性。阿司匹林吸收及藥代動(dòng)力學(xué)的差異可使部分患者體內(nèi)阿司匹林濃度降低，導(dǎo)致療效欠佳。質(zhì)子泵抑

4、制劑具有抑制胃酸的作用，增加黏膜酯酶活性而加強(qiáng)阿司匹林水解使其滅活，減少經(jīng)胃腸道的阿司匹林吸收，導(dǎo)致部分AR的產(chǎn)生。??????然而，由于質(zhì)子泵抑制劑能抑制胃酸分泌，可減少阿司匹林等抗血小板藥物引起的胃腸道出血。對(duì)于正接受抗血小板治療且存在胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，使用質(zhì)子泵抑制劑的益處要大于其可能帶來的抗血小板治療效用下降的風(fēng)險(xiǎn)。胃腸道出血的高危因素包括上消化道出血病史、高齡（>75歲）、幽門螺桿菌感染、服用華法林、糖皮質(zhì)激素、NSAID等。???????與NSAID??????NSAID與阿司匹林有著不良的相互作用。如布洛芬和阿司匹林都通過抑制COX

5、而發(fā)揮作用，阿司匹林是COX的不可逆抑制劑，而布洛芬對(duì)COX的抑制作用是可逆的。當(dāng)兩種藥物同時(shí)出現(xiàn)在酶的結(jié)合位點(diǎn)時(shí)，布洛芬就對(duì)阿司匹林產(chǎn)生了競爭性的抑制作用。??????在服用阿司匹林2h前使用布洛芬可降低阿司匹林介導(dǎo)的血小板抑制效應(yīng)，而在服用阿司匹林后再使用布洛芬就不會(huì)產(chǎn)生此種效果。然而，因阿司匹林對(duì)血小板的作用持久，偶爾應(yīng)用布洛芬并不會(huì)對(duì)阿司匹林的作用產(chǎn)生影響。使用普通劑型阿司匹林的患者如需使用一次劑量布洛芬，應(yīng)在服用阿司匹林30min后服用，以減少布洛芬對(duì)阿司匹林抗血小板作用的干擾。??????另外，服用阿司匹林前使用對(duì)乙酰氨基酚或羅非昔布亦不

6、會(huì)對(duì)阿司匹林的抗血小板效應(yīng)造成影響。NSAID與阿司匹林長期合用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)避免阿司匹林或其他抗血小板藥物與NSAID的長期聯(lián)用。???????其他抗栓藥物?????????聯(lián)合使用阿司匹林及其他具有抗凝或抗血小板活性的藥物可能增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。例如，阿司匹林＋氯吡格雷、阿司匹林＋氯吡格雷＋華法林都是常見的抗血小板二聯(lián)、三聯(lián)治療方案，但由于多種藥物對(duì)凝血功能作用的累積，患者非致死性及致死性出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加。???????Ⅱ、危險(xiǎn)因素??????糖尿病患者血小板更新速度增快，在血糖控制欠佳的糖尿病患者中蛋白糖基化增加，削弱了阿司匹林乙酰化作用，

7、使其不能抑制COX-1途徑。??????肥胖??????肥胖人群在小劑量阿司匹林作用下血小板活性仍較強(qiáng)，可能和肥胖時(shí)瘦素表達(dá)上調(diào)造成的高凝狀態(tài)有關(guān)，也可能和其體積較大，藥物分布相對(duì)不足有關(guān)。???????女性??????從生化定義的角度講，阿司匹林的藥物作用并無性別差異。研究發(fā)現(xiàn)，接受阿司匹林治療后男性與女性雖在花生四烯酸介導(dǎo)的血小板聚集的抑制程度上無明顯差異，但服藥后女性在二磷酸腺苷（ADP）和膠原介導(dǎo)的血小板聚集程度上大于男性。這提示女性血小板的總體活性較男性高，更易出現(xiàn)臨床定義的AR。??????ACS患者??????急性冠脈綜合征（ACS）患

8、者因不穩(wěn)定斑塊破裂時(shí)大量凝血因子激活、炎性反應(yīng)及血小板更新速度加快等原因?qū)е卵撼矢吣隣顟B(tài)，易出現(xiàn)AR，但通