2010版GMP無菌及非無菌要求的制劑生產(chǎn)潔凈度要求.doc

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1、09版GMP無菌及非無菌要求的制劑生產(chǎn)潔凈度要求無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：相當(dāng)于100級（層流）高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺(罩)來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m／s。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。B級：相當(dāng)于100級（動態(tài)）指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級（相當(dāng)于10,0

2、00級）和D級（相當(dāng)于100,000級）指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較次的潔凈操作區(qū)。以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：懸浮粒子最大允許數(shù)／立方米（a）潔凈度級別靜態(tài)(b)動態(tài)(b)≥0.5m(d)≥5μm≥0.51μm(d)≥5μmA級35001(e)35001(a)B級(c)35001(e)350,0002,000C級(c)350,0002,0003,500,00020,000D級(c)3,500,00020,000不作規(guī)定(f)不作規(guī)定(f)注：(a)指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等

3、于和／或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)的空氣懸浮粒子濃度。應(yīng)對A級區(qū)“動態(tài)”的懸浮粒子進行頻繁測定，并建議對B級區(qū)“動態(tài)”也進行頻繁測定。A級區(qū)和B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3，C級區(qū)也宜達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。(b)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境的懸浮粒子動態(tài)測試結(jié)果應(yīng)達(dá)到表中A級的標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時，產(chǎn)品的粒子或微小液珠會干擾灌裝點的測試結(jié)果，可允許這種情況下的測試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)。(c)為了達(dá)到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次

4、數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)慕K端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應(yīng)采用不同過濾效率的高效過濾器(HEPA)。(d)本附錄中“靜態(tài)”及“動態(tài)”條件下懸浮粒子最大允許數(shù)基本上對應(yīng)于ISO14644-10.5μm懸浮粒子的潔凈度級別。(e)這些區(qū)域應(yīng)完全沒有大于或等于5μm的懸浮粒子，由于無法從統(tǒng)計意義上證明不存在任何懸浮粒子，因此將標(biāo)準(zhǔn)設(shè)成1個／米3，但考慮到電子噪聲、光散射及二者并發(fā)所致的誤報因素，可采用20個／米3的限度標(biāo)準(zhǔn)。在進行潔凈區(qū)確認(rèn)時，應(yīng)達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。(

5、f)須根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來決定潔凈區(qū)的要求和限度。溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及生產(chǎn)操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(a)如下：浮游菌沉降菌(90mm)表面微生物級別Cfu／m3cfu／4小時(b)接觸碟(55mm)cfu／碟5指手套cfu／手套A級<1<1

6、符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行，未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行：潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風(fēng)險(a)的產(chǎn)品灌裝(或灌封)C級產(chǎn)品灌裝(或灌封)高污染風(fēng)險(b)產(chǎn)品的配制和過濾滴眼劑、眼膏劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑的配制、灌裝(或灌封)直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過濾(指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配)直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗注：(a)此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度很慢、灌裝用容器為

7、廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密閉等狀況；(b)此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌操作示例B級背景下的A級產(chǎn)品灌裝(或灌封)、分裝、壓塞、軋蓋灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制凍干過程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級凍干過程中產(chǎn)品處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)

8、運C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌非無菌操作：口服液體、固體、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品、非無菌的眼用制劑暴露工序及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置與管理。