兒童急性髓細(xì)胞白血病治療和預(yù)后進(jìn)展

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1、兒童急性髓細(xì)胞白血病治療和預(yù)后進(jìn)展【關(guān)鍵詞】急性髓細(xì)胞白血病兒童治療預(yù)后1預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素目前公認(rèn)的預(yù)后因素主要包括宿主因素、治療反應(yīng)和疾病本身的特性。這三個(gè)因素通常相互作用，共同決定疾病的轉(zhuǎn)歸和結(jié)局。而且預(yù)后因素隨著治療的變化而變化，因此有必要對在明確的治療框架中已經(jīng)建立起來的和公認(rèn)的預(yù)后因素進(jìn)行評估。但公認(rèn)的與兒童AML預(yù)后密切相關(guān)的臨床、實(shí)驗(yàn)室和治療的相關(guān)因素尚不多。1.1宿主因素1.1.1發(fā)病年齡、性別、種族、體重：年齡可作為獨(dú)立的預(yù)后因素,St.Jude兒童研究醫(yī)院和theM.D.Anderson癌癥研究中心兩個(gè)研究機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)：發(fā)病年齡＞10歲的AML

2、預(yù)后差［1］,而顧龍君等認(rèn)為診斷時(shí)年齡≤1歲預(yù)后差［2］,發(fā)病年齡界于1歲和10歲之間預(yù)后較好。華盛頓大學(xué)癌癥研究中心兒科報(bào)道女孩比男孩預(yù)后可能稍好，嬰兒比年長兒預(yù)后相同或稍好。相同的治療條件下，白種人比非白種人預(yù)后好。體重低于第10或大于第95百分位數(shù)的兒童AML預(yù)后不良［3］。1.1.2染色體核型異常：可作為重要而獨(dú)立的預(yù)后因素。各研究組意見不一：St.Jude兒童研究醫(yī)院的報(bào)告顯示t(8；21)AML患兒長期EFS率較低［4］，而在MRCAML10/12兩組臨床研究中取得了染色體分析結(jié)果的629例［5］和德國柏林法蘭克福慕尼黑（BFM）協(xié)作組的AML

3、93/98研究中182例顯示，其中t(8;21),t(15;17),inv(16)預(yù)后好，其5年無事件生存率（EFS）分別達(dá)78%/82%和74%/41%，而存在5號和7號染色體異常者的EFS則只有25%和30%，并發(fā)現(xiàn)預(yù)后好的核型中，不管高危還是低?；颊叩念A(yù)期EFS都比較好［6］。1.1.3基因突變：有文獻(xiàn)報(bào)道FLT3基因的重復(fù)復(fù)制（FLT3/ITD）是獨(dú)立的高危因素［7］。Boissel等研究在核結(jié)合因子(CBF)陽性的AML中，CBFα/β基因的中斷可破壞正常造血分化以及與其它基因突變協(xié)同促進(jìn)增殖。評價(jià)103名兒童和成人的發(fā)病率和預(yù)后顯示CBFAML發(fā)病

4、率與受體酪氨酸激酶(RTK)cKit及FLT3和Ras突變密切相關(guān)［8］。Steinbach等發(fā)現(xiàn)以下7種基因在兒童AML骨髓中過表達(dá)：CCL23、GAGED2、MSLN、SPAG6、ST18以及早些時(shí)間發(fā)現(xiàn)的E基因，這些基因在持續(xù)完全緩解病人中降至正常水平，7/10復(fù)發(fā)的患兒中發(fā)現(xiàn)至少有一種基因水平升高，提示這些基因可作為檢測AML患兒MRD的敏感和特定的指標(biāo)，并且值得注意的是，這些基因可能參與白血病的病因并用于基因的靶向治療［9］。1.2治療反應(yīng)1.2.1骨髓對誘導(dǎo)治療的反應(yīng)：也可作為重要而獨(dú)立的預(yù)后因素。英國醫(yī)學(xué)AML研究委員會(MRCAML)和兒童腫

5、瘤協(xié)作組(COG)都主張以第一療程結(jié)束時(shí)骨髓白血病細(xì)胞≥15%者為高危標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為有耐藥性，以及誘導(dǎo)緩解治療1個(gè)療程未達(dá)CR者預(yù)后不良［5，3］。而BFM的研究則認(rèn)為，誘導(dǎo)治療第15天時(shí)骨髓白血病細(xì)胞≥5%預(yù)后不良［6］。1.2．2微小殘留疾病（MRD）：是疾病復(fù)發(fā)和治療失敗的主要原因。主要存在于藥物難以到達(dá)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸。目前檢測MRD的方法主要是PCR技術(shù)，可用反轉(zhuǎn)錄(RT)PCR檢測基因型為t(8;21),inv(16),ort(15;17)的患兒中的微小殘留病灶。目前AML亞型中唯一能確定MRD的指標(biāo)的是APL（AMLM3）中t(15;17)基因

6、融合產(chǎn)物PML/RARα，若對此給予早期的干預(yù)治療可防止復(fù)發(fā)。最近的研究證實(shí)，實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)在鑒定臨床相關(guān)MRD發(fā)揮著重要的作用。但MRD作為預(yù)后因素尚有爭議，BFM認(rèn)為MRD不作為預(yù)后因素［10］。1.3疾病本身的特性1.3.1外周血白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)：顧龍君等認(rèn)為診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100×109/L,同時(shí)伴血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L者為高危組，預(yù)后較差;外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100×109/L,血小板計(jì)數(shù)＞20×109/L者為低危組，預(yù)后較好［2］。1.3.2形態(tài)學(xué)分型:St.Jude兒童研究醫(yī)院即POG研究顯示M3型患兒有不良預(yù)后［1］，而美國兒

7、童腫瘤協(xié)作組CCGAML213［11］和上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科用AMLXH99方案治療組未發(fā)現(xiàn)有M3者預(yù)后不良，后者發(fā)現(xiàn)M5者預(yù)后不良。近年來，一些國際上著名的兒童AML治療協(xié)作組均已將預(yù)后因素用于兒童AML的危險(xiǎn)度分類［11］。2治療進(jìn)展2.1誘導(dǎo)緩解AML的治療誘導(dǎo)緩解治療中危（MRAML）患兒采用DAE、HAD、HAE中任一方案，低危（LRAML）M3患兒誘導(dǎo)緩解治療采用全反式維甲酸（ATRA）加DA方案化療，高危（HRAML）患兒誘導(dǎo)緩解治療采用IA方案。目的在于盡量減少低?；純夯煹亩靖狈磻?yīng)和遠(yuǎn)期并發(fā)癥,同時(shí)保證對高危和復(fù)發(fā)患兒實(shí)施適

8、度或強(qiáng)有力的化療方案。2