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1、沙利度胺相關(guān)血栓事件及其對策國際輸血及血液學(xué)雜志2007年第3O卷第6期沙利度胺相關(guān)血栓事件及其對策盧學(xué)春綜述朱宏麗姚善謙審校【摘要】沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征有效,還可用于免疫系統(tǒng)疾病如白塞病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊柱炎的治療,對黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移,移植物抗宿主病(GVHD)和原發(fā)性骨髓纖維化等多種疾病的治療也有一定療效.但靜脈血栓事件的存在大大限制了沙利度胺的應(yīng)用.大劑量沙利度胺,靜脈置管,腫瘤性疾病和聯(lián)合化療是沙利度胺相關(guān)血栓事件的高危因素.治療前高D一二聚體水平和蛋白c抵抗能夠提前預(yù)測沙利度胺相
2、關(guān)血栓事件的發(fā)生.華法令,低分子肝素和小劑量阿司匹林均可降低沙利度胺相關(guān)血栓事件的發(fā)生,其中華法令和低分子肝素的預(yù)防作用最強(qiáng),可以使沙利度胺相關(guān)血栓事件的發(fā)生率由3O降至5左右,與不用沙利度胺的對照組發(fā)病率相近;小劑量阿司匹林的預(yù)防作用最弱,可以使血栓事件由3O降低至15左右.由于長期應(yīng)用低分子肝素可以引起骨質(zhì)疏松,加之需要肌肉注射和價(jià)格昂貴等不足,采用小劑量華法令(1～2mg/d)預(yù)防沙利度胺相關(guān)靜脈血栓事件似乎更可行.【關(guān)鍵詞】沙利度胺;靜脈血栓;華法令;低分子肝素;阿司匹林沙利度胺治療難治性多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生
3、異常綜合征的療效確切,以沙利度胺為基礎(chǔ)的多種治療方案目前在臨床應(yīng)用廣泛.近年來,沙利度胺在治療強(qiáng)直性脊柱炎,黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移,移植物抗宿主病(GVHD)和原發(fā)性骨髓纖維化等多種疾病方面均有報(bào)道.但由于其不良反應(yīng)的存在,限制了該藥的應(yīng)用.其中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)就是各種血栓事件.本文就沙利度胺用藥后血栓的發(fā)病情況,可能的發(fā)病機(jī)理,有效預(yù)防策略等做一簡要?dú)w納.1沙利度胺相關(guān)血栓事件Zangari等口在2001年第一次報(bào)道,沙利度胺與長春新堿,多柔比星,地塞米松,環(huán)磷酰胺,足葉乙甙和順鉑等藥物進(jìn)行聯(lián)合化療時(shí),靜脈血栓的發(fā)生率可以高
4、達(dá)28.此后的研究發(fā)現(xiàn),沙利度胺單藥的相關(guān)靜脈血栓發(fā)病率在1～5左右,而與地塞米松或其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)肺栓塞和靜脈血栓的發(fā)病率可增至30.I.I沙利度胺單藥不會(huì)增加血栓事件發(fā)生的危險(xiǎn)性Barlogie等口單用沙利度胺治療難治性多發(fā)性骨髓瘤.從1997年12月至1998年12月,共有169例難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受了沙利度胺治療,其中60歲以上者占40.起始劑量為200mg/d,然后根據(jù)患者的耐受情況,每2周增加200rag,每日最大劑量可至800mg.治療期間,無治療相關(guān)性死亡事件發(fā)生.主要的不良反應(yīng)包括:有58
5、的患者發(fā)生了Ⅱ級(jí)以上不良基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(30772597)作者單位:100853北京解放軍總醫(yī)院南樓血液科通訊作者:盧學(xué)春,luxuechun@l26.com?綜述?反應(yīng),其中有259/5與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)(主要是嗜睡,鎮(zhèn)靜,精神錯(cuò)亂,抑郁和震顫),胃腸道反應(yīng)占16%(主要是便秘,間斷惡心和嘔吐)和周圍神經(jīng)病變占9(感覺異常).另有不到2的患者發(fā)生了深靜脈血栓或血細(xì)胞減少癥.幾乎與Barlogie同時(shí),Seemas等采用沙利度胺單藥治療了84例難治性的多發(fā)性骨髓瘤.在2個(gè)月內(nèi),有78例患者的免疫球蛋白水平和
6、骨髓漿細(xì)胞的比例均有不同程度下降,同時(shí)血紅蛋白有所上升,不良反應(yīng)情況與Barlogie的結(jié)果類似,無一例血栓事件發(fā)生.Hamuryudan等采用沙利度胺(100mg/d)單藥治療強(qiáng)的松耐藥的白塞病(男/女一4/2,平均年齡34歲),在沙利度胺治療前有2例患者患有血栓病.隨訪2年以后(1～3年),未再發(fā)生血栓.由上述研究結(jié)果可知,沙利度胺單藥可能不會(huì)增加血栓事件的危險(xiǎn).1.2沙利度胺與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可增加深靜脈血栓發(fā)生的危險(xiǎn)性很多研究均提示,在含有地塞米松的化療方案中加入沙利度胺,會(huì)提高多發(fā)性骨髓瘤的療效,但血栓事件的
7、發(fā)生率也會(huì)隨之增加.Zangari等[6以100例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對象,對比了用與不用沙利度胺血栓事件的發(fā)病情況.結(jié)果,在沙利度胺聯(lián)合VAD方案(長春新堿+阿霉素+地塞米松)組有14例(28)發(fā)生血栓事件,而對照組僅有2人發(fā)生血栓(4).發(fā)生血栓的中位時(shí)間為42.5天(7～93天).由此可見,沙利度胺聯(lián)合化療可以使血栓發(fā)生的危險(xiǎn)性增加7倍左右.2006年,日本的Miyazawa[7曾報(bào)道1例51歲男性多發(fā)性骨髓瘤患者,在化療后進(jìn)行了自體干細(xì)胞移植,但1年以后骨髓瘤即惡化,此后采用沙利度胺聯(lián)合地塞米松進(jìn)行治療,3個(gè)
8、月以后出現(xiàn)下肢深靜脈血栓和肺栓塞,經(jīng)過肝素和華法令等抗凝治療后血栓緩解.Rajkumar等采用沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療初診的多發(fā)性骨髓瘤,治療方案為地塞米松40mg/d口服(d1—4,d9～12,d17～20),沙利度胺200mg/d口服.結(jié)果,5O例患者中有32例有效(64),有31例患者治療4療程后收集干細(xì)胞擬行干細(xì)胞移植.有
