呼吸道合胞病毒感染的研究

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1、呼吸道合胞病毒感染的研究［摘要］呼吸道合胞病毒感染是常見的呼吸道感染性疾病，嬰幼兒和老年人感染后可引起嚴(yán)重癥狀。動物模型是研究ＲSV感染疾病特征，評價治療藥物或預(yù)防性疫苗有效性的重要方面，不同的動物模型反應(yīng)了疾病感染的不同方面，應(yīng)基于研究目的和科學(xué)假設(shè)選擇適合的動物模型，本文主要對ＲSV感染的各動物模型的優(yōu)勢和局限性進(jìn)行總結(jié)，為新藥的研發(fā)提供參考。［關(guān)鍵詞］呼吸道合胞病毒;動物模型;嚙齒類;炎癥呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，ＲSV)屬副黏病毒，是一種單鏈、負(fù)股、有包膜的ＲNA病毒，包膜

2、上有F蛋白和G蛋白，F(xiàn)蛋白為融合蛋白，感染細(xì)胞后產(chǎn)生獨(dú)特的細(xì)胞融合病變，G蛋白為吸附性蛋白，可與細(xì)胞表面的受體結(jié)合。ＲSV感染后首先于鼻咽上皮細(xì)胞中增殖，進(jìn)而擴(kuò)散至下呼吸道，不形成病毒血癥，ＲSV能引起嬰幼兒，特別是2～6個月的嬰兒炎癥呼吸道疾病，可累及細(xì)支氣管和支氣管，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重者發(fā)生心力衰竭導(dǎo)致死亡，ＲSV在嬰兒引起嚴(yán)重呼吸道病變的機(jī)制尚不清楚，可能與免疫病理作用相關(guān)，ＲSV也可在年老者和免疫功能低下者導(dǎo)致嚴(yán)重感染。1兒童感染ＲSV的流行病學(xué)根據(jù)WHO估算數(shù)據(jù)，全球每年約有6400萬兒童感染Ｒ

3、SV，其中約有16萬兒童死于ＲSV感染。國內(nèi)有關(guān)ＲSV的多中心、大樣本的流行病學(xué)研究較少，多為ＲSV相關(guān)毛細(xì)支氣管炎和肺炎的單中心、小樣本的研究。2000年11月—2006年3月，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院采集因急性呼吸道感染就診的門診及住院的患兒咽拭子或鼻咽分泌物標(biāo)本10048份，檢測結(jié)果顯示ＲSV是冬春季嬰幼兒下呼吸道感染的主要病毒病原［2］，2013年，對279例急性呼吸道感染患兒進(jìn)行呼吸道病毒病原體檢測，發(fā)現(xiàn)ＲSV陽性患兒約占呼吸道感染患兒的26．5%，與發(fā)達(dá)國家的ＲSV下呼吸道感染率相似。2抗ＲSV藥物研究進(jìn)展目

4、前尚無針對ＲSV感染的疫苗上市，曾有以福爾馬林滅活呼吸道合胞病毒(ＲSV)疫苗(F1-ＲSV)預(yù)防接種的嬰幼兒，自然感染ＲSV后較之未接種疫苗感染者表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的支氣管痙攣性肺炎，并造成死亡。1998年美國FDA批準(zhǔn)人源化抗ＲSV單克隆IgG抗體palivizumab(帕利珠單抗)用于預(yù)防ＲSV感染被動免疫;國內(nèi)目前尚無針對ＲSV感染的特效藥物上市，臨床主要應(yīng)用廣譜抗病毒藥物利巴韋林以及對癥治療。3ＲSV感染動物模型除作用機(jī)制研究和體外活性研究外，科學(xué)可靠的動物模型試驗是藥物非臨床有效性評價的重要依據(jù)之一。理想的ＲSV感

5、染動物模型應(yīng)包含人感染ＲSV后的主要病理性改變和特點(diǎn)，包括病毒復(fù)制增殖、臨床癥狀、肺和支氣管的組織病理學(xué)改變等。另外ＲSV感染癥狀的嚴(yán)重程度往往與年齡相關(guān)，年齡越小則臨床表現(xiàn)癥狀越重。另有研究表明，嬰兒感染ＲSV可能與成年后的哮喘發(fā)作有密切關(guān)系。由于解剖結(jié)構(gòu)、種屬差異，人ＲSV感染的病理生理特點(diǎn)在單一的動物模型中無法完全復(fù)制，以下幾種動物模型從ＲSV感染的不同側(cè)面反映了疾病的特點(diǎn)。3．1黑猩猩由于黑猩猩的基因與人高度同源，多是非臨床動物模型的最佳選擇。黑猩猩經(jīng)鼻接種ＲSV，鼻腔和氣管分泌物中可檢測到較高的病毒滴度，可見咳嗽

6、、噴嚏、鼻涕等上呼吸道感染癥狀，一般不引起下呼吸道病變。局限性:由于黑猩猩價格昂貴，數(shù)量稀少以及動物保護(hù)等因素的制約，不適于藥物的臨床前評價。3．2綿羊幼年綿羊?qū)ＲSV較易感，新生綿羊經(jīng)氣管接種hＲSV，病毒可大量復(fù)制，動物可見咳嗽等上呼吸道感染癥狀，病理學(xué)檢查結(jié)果顯示為毛細(xì)支氣管炎癥，呼吸道上皮細(xì)胞和肺泡細(xì)胞凋亡增多，以及間質(zhì)性肺炎改變。由于綿羊呼吸道結(jié)構(gòu)與人相似，動物體型較大，可進(jìn)行肺功能監(jiān)測。局限性:綿羊不是常用的動物模型，相應(yīng)的市售檢測試劑較少;所需飼養(yǎng)環(huán)境、飼料較特殊，難以大量用于非臨床研究。3．3棉鼠(cot

7、tonrat，Sigmodonhispidus)1971年Dreizin首次報道了棉鼠作為hＲSV病毒感染的動物模型，棉鼠感染hＲSV后，病毒主要在肺部和下呼吸道復(fù)制擴(kuò)增，病理學(xué)檢查可見輕到中度細(xì)支氣管炎或肺炎、氣道上皮細(xì)胞脫落和肺不張，上呼吸道感染癥狀較明顯，相關(guān)細(xì)胞因子變化不明顯。棉鼠是疫苗、抗病毒藥和單抗(如:帕利珠單抗)有效性評價的標(biāo)準(zhǔn)動物模型。局限性:棉鼠缺少近交系以及基因靶向研究品種，市售檢測試劑較少，另外棉鼠適應(yīng)環(huán)境能力較差，需專人飼養(yǎng)，成本較高。3．4小鼠1979年P(guān)rince首次報道小鼠作為hＲSV感染動

8、物模型，使用較多的為BALB/C小鼠，經(jīng)鼻腔滴鼻感染ＲSV滴度為105～107PFU，動物可見明顯下呼吸道炎癥改變，氣管灌注液中部分細(xì)胞因子和CC/CXC趨化因子如TNF-α，IL-6，IFN-γ，MIP-1α/CCL3，ＲANTES/CCL5和KC明顯增加，組織病理學(xué)可見細(xì)支氣管周和細(xì)血管周圍單核細(xì)胞