厄多司坦的祛痰、抗氧化作用及其臨床研究進(jìn)展

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1、厄多司坦的祛痰、抗氧化作用及其臨床研究進(jìn)展【摘要】厄多司坦是一種巰基衍生物，具有祛痰和抗氧化作用，能調(diào)節(jié)支氣管上皮黏液的產(chǎn)生和粘稠度，促進(jìn)纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)功能并有抗炎作用。國內(nèi)外臨床研究表明，厄多司坦對(duì)急、慢性支氣管炎患者咳嗽、咳痰的臨床療效明顯，慢性阻塞性肺病（COPD）患者長期服用可以減少急性發(fā)作，保護(hù)肺功能，病人耐受性較好?！娟P(guān)鍵詞】厄多司坦慢性阻塞性肺病藥理作用臨床研究厄多司坦（Erdosteine）是一種巰基衍生物，原藥及其3個(gè)含有游離巰基的代謝產(chǎn)物均具有黏痰溶解和自由基清除作用，能調(diào)節(jié)支氣管上皮黏液的產(chǎn)生和黏度，促進(jìn)纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)功能并有抗炎作用。國內(nèi)外已作為祛痰

2、藥/黏痰溶解藥用于治療慢性支氣管炎等呼吸道疾病，療效肯定，病人耐受性較好?，F(xiàn)將其藥理作用及其在呼吸疾病的臨床研究進(jìn)展綜述如下。1厄多司坦的藥理特性1.1促進(jìn)氣道黏膜痰液分泌和排出家兔靜脈注射厄多司坦原型藥物及其代謝產(chǎn)物M1、M2和M3，結(jié)果除最低劑量組（2.5mg/kg）14的代謝產(chǎn)物M1外，其余各組給藥后4h的痰液產(chǎn)生量都比給藥前顯著增加，厄多司坦及其代謝產(chǎn)物M1、M2、M3增加家兔痰液產(chǎn)生的半數(shù)有效劑量（ED50）分別為4.066、7.076、3.102、0.630mg/kg【1】，M2和M3的活性分別為原型藥物的1.3倍和6.4倍，而厄多司坦原型藥的活性相當(dāng)于

3、N-乙酰半胱氨酸的4倍，溴環(huán)乙胺醇的1.4倍?？诜蚨嗨咎挂餐瑯釉黾犹狄寒a(chǎn)生，活性與溴己胺相近。日本作者研究了厄多司坦對(duì)鵪鶉痰液的粘稠度、支氣管黏膜纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)率，對(duì)大鼠氣道分泌物以及對(duì)豚鼠咳嗽反射的影響【2】。結(jié)果厄多司坦顯著增加大鼠氣道的分泌物，抑制由檸檬酸引起的豚鼠咳嗽反射，促進(jìn)鵪鶉支氣管黏膜纖毛的轉(zhuǎn)運(yùn)，給藥后24h仍有明顯的作用。代謝產(chǎn)物M1能顯著地降低豬胃黏液的粘稠度，而原型藥物降低粘稠度作用不明顯。小鼠、鴿子靜脈注射厄多司坦原型藥物及其代謝產(chǎn)物，氣管支氣管的痰液產(chǎn)生量也均較給藥前增加，且有明確的劑量-效應(yīng)關(guān)系，同時(shí)中劑量和高劑量組的氣管黏液排出速度也都有所

4、加快【1】。在一項(xiàng)厄多司坦對(duì)支氣管黏膜纖毛清除力影響的大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中【3】，正常大鼠一次灌胃厄多司坦600mg/kg，并于1h后氣管內(nèi)灌入0.1ml碳素墨水，結(jié)果灌墨水后1h，碳粒逐漸出現(xiàn)在口腔、鼻腔和食道上部，2h后一些碳粒進(jìn)入胃，同時(shí)支氣管肺泡灌洗液（BALF）的光密度（OD）值比對(duì)照組減小，差異有顯著性（P<0.05）。氣道炎癥大鼠（氣管內(nèi)預(yù)先注入LPS15μ14g造模）支氣管黏膜纖毛清除力明顯減低，而BALF中炎癥細(xì)胞的數(shù)目以及白蛋白和粘多糖的濃度增高，厄多司坦100～600mg/kg灌胃能顯著減輕纖毛清除機(jī)能的受損和BALF中炎癥細(xì)胞的增加。而對(duì)照藥

5、如溴環(huán)乙胺醇、羧甲基半胱氨酸等只對(duì)正常大鼠有作用，對(duì)有氣道炎癥大鼠支氣管黏膜纖毛的清除力則無影響。上述結(jié)果表明，厄多司坦通過增加支氣管漿液的持續(xù)分泌，降低痰液的粘稠度，提高呼吸道黏膜纖毛的清除力，從而加速痰液的排出并起到止咳作用，說明厄多司坦的祛痰作用是綜合性的。1.2自由基清除和抗氧化作用厄多司坦在體內(nèi)代謝成有2個(gè)游離-SH的代謝產(chǎn)物，發(fā)揮清除自由基和抗氧化作用。致敏大鼠腹腔灌洗液或健康人周圍血中分離的中性粒細(xì)胞，經(jīng)厄多司坦的代謝產(chǎn)物M1預(yù)處理后再予PMA刺激或M1在PMA刺激以后處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞的化學(xué)發(fā)光反應(yīng)均受到顯著抑制【4】，作用較羧甲基半胱氨酸、溴

6、環(huán)乙胺醇和N-乙酰半胱氨酸都強(qiáng)，提示厄多司坦可能通過清除炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的自由基而發(fā)揮抗炎作用。14動(dòng)物研究證實(shí)，厄多司坦可顯著減低各種應(yīng)急狀態(tài)時(shí)NO和催化氧自由基產(chǎn)生的黃嘌呤氧化酶的組織濃度，從而減少各種氧自由基的產(chǎn)生，提高組織中抗氧化酶如過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等的水平，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、中性粒細(xì)胞浸潤和細(xì)胞凋亡，具有防止藥物、嚴(yán)重感染、毒性物質(zhì)等所致氧化應(yīng)急狀態(tài)下急性肺損傷、肝腎損害以及心肌細(xì)胞缺血再灌注損害的作用【5】。1.3防止吸煙引起的白細(xì)胞趨化性的降低厄多司坦及其代謝產(chǎn)物M1、M2以及半胱氨酸、谷胱甘肽能劑量依賴性地防止煙霧引起的白

7、細(xì)胞趨化活性下降M1、M2的活性至少是厄多司坦原型藥物的10倍。一項(xiàng)對(duì)8例健康吸煙者和16例慢性支氣管炎的吸煙者的外周血多形核白細(xì)胞的趨化作用研究顯示【6】，8例健康吸煙者（雙盲交叉設(shè)計(jì)）只有經(jīng)厄多司坦處理后，白細(xì)胞的趨化活性才能得到部分恢復(fù)。16例患慢性支氣管炎的吸煙者預(yù)先口服厄多司坦300mg/次，每天3次，持續(xù)2周（雙盲設(shè)計(jì)、安慰劑對(duì)照），結(jié)果厄多司坦組對(duì)酪蛋白的趨化活性增加了49%，而安慰劑組減少了13%，對(duì)FMLP的趨化活性增加了72%，而安慰劑組減少了37%，差異都有顯著性。1.4保護(hù)抗蛋白酶作用正常肺組織有足夠的抗蛋白酶如α1－抗胰蛋白酶（α1－A